打印本文 
关闭窗口 中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。据统计，全球每年约有70万例左右的新发肝癌病人，其中35万例以上在中国。虽然手术治疗在早期可能是有效的，但5年总生存率只有50-70%。针对这群预后较差的早期肝癌患者，目前仍缺少有效的靶向治疗手段。因此，基于中国国情，寻找肝癌精准治疗的新靶点具有十分重要的现实意义。
该研究根据101例早期肝细胞癌患者癌症组织及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将目前临床上认为的早期肝癌患者，分成三种蛋白质组亚型(S-I, S-II, S-III)，而不同亚型的患者具有不同的预后特征，术后应采取不同的治疗策略。其中S-I亚型的肝细胞癌患者仅需手术，要防止过度治疗;S-II亚型的肝细胞癌患者则需要手术加其他的辅助治疗，而S-III亚型的肝细胞癌患者占入组人群的30%，术后发生复发转移的危险系数最大，可谓是最后的“硬骨头”。
研究人员首先在S-III亚型的蛋白质组数据里发现，胆固醇代谢通路发生了重编程。早期肝癌患者在血胆固醇浓度无明显升高的情况下，细胞内与胆固醇稳态相关的关键蛋白，除了大家熟知的与肿瘤关系密切的甲羟戊酸途径的关键酶HMGCR，还有更多的关键蛋白，包括承担LDL源胆固醇摄取(LDLR)、胞内转运(NPC1)、酯化(SOAT1)及胆汁酸代谢(CYP7A1)的关键蛋白及调控胆固醇稳态的转录因子(SCAP, SREBF2)，均在肝癌细胞中显著上调，表明肝癌细胞内存在胆固醇稳态失调。
继而，研究团队发现在这些胆固醇稳态相关蛋白中，负责将胆固醇转变成胆固醇酯储存的甾醇O-酰基转移酶(Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1)其表达水平与肝癌患者较差的预后密切正相关。团队进一步证明，在系列肝癌细胞系中敲低SOAT1基因表达或用其小分子抑制剂处理系列肝癌细胞系，均可显著抑制其胞外胆固醇的摄入，进而减少细胞质膜上的胆固醇水平，使定位于细胞膜的与肿瘤发生发展密切相关的明星分子整合素家族的丰度显著下调，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。
接着，研究团队证明SOAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布(avasimibe)在肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型上表现出良好的抗肿瘤效果，从而以实验表明阿伐麦布有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的靶向治疗药物。最后，团队还惊喜地发现SOAT1的蛋白质表达水平在甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌和前列腺癌中均和患者的较差预后密切正相关，进而指出胆固醇代谢失稳与SOAT1的促癌机制很可能不是肝癌独有的，而是多类肿瘤中一种共性的恶变机制，因此，“靶向SOAT1可能为更多类型的肿瘤患者提供新的治疗方略”。
参考文献：
1，Zhang, B., et al. Proteogenomic characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2014. 513: 382–387.
2, Mertins, P., et al. Proteogenomics connects somatic mutations to signaling in breast cancer. Nature. 2016. 534:55-62.
3, Zhang, H., et al. Integrated proteogenomic characterization of human high grade serous ovarian cancer. Cell. 2017. 166:755.
4，Ma, J., et al. iProX: an integrated proteome resource. Nucleic Acids Res. 2019. 8;47(D1):D1211-D1217.
5，Ge, S., et al. A proteomic landscape of diffuse-type gastric cancer. Nature Comm. 2018. 9:1012.
6，Guo, T., et al. Multi-region proteome analysis quantifies spatial heterogeneity of prostate tissue biomarkers. Life Science Alliance. 2018. DOI: 10.26508/lsa.201800042.
打印本文 关闭窗口