自2019年底以来暴发流行的新型冠状病毒（SARS-CoV-2），对人类生命健康和社会稳定发展带来了极其严重的威胁。因此，探寻广谱、高效的抗新冠病毒药物成为本领域亟待解决的关键科学问题。复旦大学姜世勃教授和我院刘叔文教授早期的合作研究发现，许多常见动物或人体的蛋白质经酸酐修饰后，能通过正负电荷作用拮抗多种病毒入侵靶细胞，包括HIV、HPV、MERS-CoV等，而未经修饰的这些蛋白，则不具有抗病毒活性。其中，从牛奶中提取的β乳球蛋白（β-LG）经过3-羟基邻苯二甲酸酐（3HP）修饰之后的3HP-β-LG已经成功地被开发为抗HPV生物蛋白敷料（国家二类医疗器械），在全国23个省市自治区中1100多家医院使用，对生殖道高危型HPV感染的疗效肯定。本研究发现，3HP-β-LG能在体外有效地抑制SARS-CoV-2活病毒，对传播性强、中和抗体敏感性低的B.1.1.7、B.1.351、P1、B1.617.1等SARS-CoV-2 变异株假病毒同样具有抑制作用。该酸酐修饰蛋白的作用机制，经实验研究，推测为3HP-β-LG与新冠病毒S蛋白结合，竞争性阻断S蛋白与ACE2受体的结合，从而抑制病毒入侵靶细胞。因而，3HP-β-LG极有可能被开发成一类通过鼻内递送、廉价、安全的新型抗新冠肺炎防治药物，为临床抗击新冠疫情提供一种新的强有力的手段。

新冠疫情初始，刘叔文教授带领的南方医科大学药学院抗击新冠科技攻关团队就一直奋斗在科研第一线。团队发现了丹酚酸C、伊曲康唑、雌二醇苯甲酸酯、马铃薯三糖齐墩果酸类皂苷等多种化合物在体外具有良好的抗新冠病毒活性。团队成员李琳教授年初在Frontiers in Pharmacology 杂志（IF: 5.810）上发文证实，另一种酸酐修饰蛋白，即3-羟基苯二甲酸酐修饰的鸡卵清蛋白（HP-OVA），经广州医科大学杨子峰教授团队检测，能有效抑制新冠病毒活病毒的感染。在这些基础上，刘叔文团队2021年申请的国家自然科学基金重点项目《靶向病毒S蛋白膜融合区的抗新冠药物发现、结构改造及其作用机制研究》获得立项资助。

图1. 3HP-β-LG抗SARS-CoV-2病毒的作用及作用机制