为了理解背后的原因，科学家们决定使用仓鼠和人类嗅觉上皮组织作为模型，研究新冠病毒感染后的影响。在仓鼠模型中，研究人员们使用单细胞测序技术，研究感染十天内的基因表达变化。在感染一天后，他们就检测到支柱细胞（sustentacular cell）的下降，且在感染后的第三天进一步加剧。与之对应，小胶质细胞等免疫细胞的水平出现上升。两者均在感染十天后恢复到感染前的水平。与此同时，仓鼠的嗅觉感知神经元（OSN)水平在感染期间保持稳定，没有出现明显波动。

这个结果表明支柱细胞可能是新冠病毒的主要感染对象，也与2021年发表在《细胞》杂志上的另一篇论文结论相一致。此外，研究人员们还发现在感染的一天后，有47%感染病毒的细胞都是支柱细胞。相比之下，只有6%的受感染细胞是嗅觉感知神经元。

因为新冠病毒并不怎么感染嗅觉感知神经元，研究人员们猜测新冠病毒对嗅觉的影响不在于杀死这些神经元，而是扰乱神经元里的基因表达，从而影响它们的功能。后续的研究也证实了这点：在感染的三天后，这些神经元启动了抗病毒的反应。而一些对嗅觉至关重要的基因（如Adcy3），则在感染的三天后出现明显的下调。生化实验也证实，这些仓鼠的嗅觉上皮中，Adcy3的mRNA和蛋白水平均有明显下降。更夸张的是，即便是在几乎没有检测出病毒的区域，也是如此！

为了更全面地理解基因表达的变化情况，研究人员们又对这些样本做了RNA测序，发现神经元前体细胞在感染的两天后，其多个与嗅觉受体和嗅觉受体信号通路相关的转录因子表达水平出现下调。在感染的十天后，即便和嗅觉感知神经元有关的其它标志物水平已经恢复正常，这些嗅觉受体有关的基因依旧有所下调，显得相当异常。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

研究人员们随后进一步探索了这些嗅觉受体下调的机理。他们指出，嗅觉受体在表达时，会受到嗅觉感知神经元核结构（OSN nuclear architecture）的调控——在这些神经元里，分布在不同的染色体上的嗅觉受体基因簇会汇聚在一个区域里，使得嗅觉受体基因能够稳定转录。既然这些基因的表达水平出现明显下调，会不会是这些核结构出了问题？

果不其然，在新冠病毒感染的一天后，不同染色体之间的接触就有所减少。在第三天，这一影响达到峰值。随后，这种影响并没有因为病毒的清除而就此消失。相反，在感染的十天后，当嗅觉上皮中已经不存在新冠病毒的时候，这些对于基因表达非常重要的区域依旧处于紊乱之中。后续研究发现，新冠病毒引起的免疫反应可能也起到了推波助澜的作用——来自感染新冠病毒三天后（免疫反应最强）的仓鼠的血清，在经过病毒的杀灭处理后，依旧可以引起嗅觉受体的下调。

这并不是只在仓鼠中才会出现的现象。研究人员们使用从尸检中获得的人类嗅觉上皮样本，同样发现新冠感染会引起嗅觉受体基因，以及相应信号通路基因的下调。而且在人类样本中，他们同样观察到来自不同染色体的嗅觉基因区域，无法顺利形成应有的核内结构，从而无法正常地生成嗅觉受体。

综合来看，研究指出在新冠病毒的感染下，和嗅觉受体相关的基因表达会受到长期干扰。这可能是为何在新冠病毒已经被清除出人体内后，人们还会出现长期失去嗅觉的副作用。

作者们也指出嗅觉神经元和一些敏感的脑区相连，因此一些免疫反应可能会影响到人的情绪、思考等。或许这能解释为什么在新冠康复后，一些人还会出现长期的后遗症。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Marianna Zazhytska, et al., (2022), Non-cell autonomous disruption of nuclear architecture as a potential cause of COVID-19 induced anosmia, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.024

[2] Mona Khan, et al., (2021), Visualizing in deceased COVID-19 patients how SARS-CoV-2 attacks the respiratory and olfactory mucosae but spares the olfactory bulb, Cell, DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.10.02

[3] Mechanism revealed behind loss of smell with COVID-19, Retrieved February 5, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/942163