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干细胞移植后艾滋病“治愈” 全球第3例或出现!
作者:佚名  文章来源:医学新视点  点击数  更新时间:2022-2-17 16:41:31  文章录入:huangyf81  责任编辑:huangyf81

但命运又给她出了另一道难题。2017年,她被诊断出急性髓系白血病(AML)。作为治愈血液肿瘤的最后选择,她接受了干细胞移植——其中携带了关键的CCR5基因突变,能够让人体对HIV免疫。27个月后,她停止了所有抗HIV治疗。截至目前,她的体内已经连续14个月没有检测到HIV。

当地时间2月15日,CROI(逆转录病毒和机会性感染会议)2022年度大会上,加州大学洛杉矶分校(UCLA)医学院儿科传染病主任Yvonne Bryson博士报告了这一重磅病例。

这意味着,继“柏林患者”和“伦敦患者”之后,这名“纽约患者”如果能够持续停药且没有HIV感染迹象,或将是第三位通过干细胞移植实现艾滋病“治愈”的幸运者。

研究团队在CROI会议报告中指出,值得注意的是,不同于前两名治愈者,“纽约患者”是首名女性移植治愈者,也是少数族裔(CCR5突变携带者大多是白人),而且采用了脐带血移植。她的案例也提示,基于这一突变的策略有潜力为更广泛患者带来希望。

同样关键的CCR5基因

HIV专门攻击人体内CD4阳性的淋巴细胞,在淋巴细胞体内增殖,再破坏淋巴细胞,导致细胞裂解,从而继续感染摧毁其他的淋巴细胞。而在CD4之外,趋化因子受体5(CCR5,白细胞表面的一种蛋白受体)是HIV进入细胞的两个共受体(co-receptor)之一,某些HIV病毒株进入淋巴细胞需要与细胞表面的CCR5结合。CCR5Δ32/Δ32这一基因突变会导致CC5不表达,相当于锁上了门,阻止HIV入侵淋巴细胞。

一部分人天生带有CCR5Δ32/Δ32突变(纯合子携带者),这让他们几乎对HIV免疫。这样的人群异常稀少,仅占北欧后裔的1%。另外,欧洲后裔中有10%-18%的人群携带一个Δ32突变,这并不能防止感染,但会减少感染风险并延缓艾滋病进展。

2007年,HIV感染者“柏林患者”蒂姆西·雷·布朗(Timothy Ray Brown)因患上AML而接受了骨髓移植,捐赠者是一名CCR5Δ32/Δ32基因突变者。移植康复后,即便不服药,蒂姆西血液里的HIV也一直维持在极低的水平,且无法复制。

2008年的国际艾滋病大会(International AIDS Conference)上,研究人员们报道了蒂姆西的案例,他成为是世界上第一个被治愈的艾滋病患者。

近十年后,命运相似的“伦敦患者”走进人们的视线。“伦敦患者”亚当·卡斯蒂列霍(Adam Castillejo)同时患有艾滋病和难治性霍奇金淋巴瘤。他在2016年接受了一次干细胞移植手术,他接受的骨髓移植供体也携带了CCR5Δ32/Δ32基因突变。移植后16个月,亚当停止了抗逆转录病毒治疗。2020年发表于The Lancet HIV的长期随访结果显示,停药30个月后,“伦敦病人”的血液中仍然没有检测到活动性病毒感染。

亚当被认为是全球第2例被治愈的艾滋病患者。他的案例表明艾滋病治愈不再是孤例,也意味着基于CCR5开发的疗法,或许具有治愈HIV感染的潜力。

此次“纽约患者”的出现,更进一步为治愈HIV感染提供了洞见。

“纽约患者”的不同之处:骨髓移植+脐带血移植

“纽约患者”所接受的干细胞移植,是一份“组合礼物”——这些干细胞分别来自与她亲人的骨髓,以及从血库获得的脐带血。其中,这份脐带血样本携带能带来HIV免疫力的CCR5Δ32/Δ32突变。

换言之,医生为她同时进行了骨髓移植和脐带血移植。Yvonne Bryson博士在CROI会议报告中指出,“这可以让干细胞加速成长,直到脐带血‘接管’。”

此前“柏林患者”和“伦敦患者”的干细胞则来自骨髓移植。骨髓移植通常比脐带血移植的难度更大,脐带血移植常用于儿童癌症治疗。

移植后,这名患者的免疫系统开始利用源自骨髓移植的干细胞进行重建,而且她没有出现“移植物抗宿主病”(GVH),这是干细胞移植的常见副作用。手术非常顺利,患者甚至提前出院了。

随着时间的推移,来自脐带血移植的细胞比例逐渐增加。100天后,来自脐带血的干细胞已经“接管”了她的免疫系统。移植一年多后,她的CD4免疫细胞恢复到正常水平。

27个月时,她决定停止所有HIV治疗,看看移植是否对HIV免疫有效。

真正考验的时刻到了。

随着时间推移,除了在12周时短暂检测到HIV DNA,此后研究人员再也没有在患者的体内检测到HIV病毒载量,包括CD4+ T细胞和骨髓中。“至今14个月了,她没有反弹。”Yvonne Bryson博士指出。

此外,她的抗体测试也是阴性。研究团队甚至基于她的细胞又在实验室培养了7500万个细胞,同样没有找到HIV感染的踪迹。

更多探索

当然,研究人员同样谨慎看待这个病例。

比如,这名女性在接受干细胞移植后,不仅携带CCR5突变,还意外携带了CXCR4突变,而CXCR4受体也是HIV在感染细胞时可走的“侧门”之一。

比如,除了血液中未检测出艾滋病毒,组织中的检测结果如何?这个问题尚缺乏信息。

再比如,这例患者为何没有出现移植后常见GVH?“一直以来,人们有一个假设,在某种程度上身体可能需要GVH来帮助清除CD4+ T细胞,无论这些细胞是否携带具有复制能力的病毒。”

……

此外,如何从单个病例转向为更多艾滋病患者提供治愈疗法,也是后续要面临的挑战。费城Wistar研究所免疫病理实验室主任Luis Montaner先生表示,这个病例“支持通过CRISPR Cas9技术来编辑CCR5的治疗策略”。

期待从这些幸运者的案例中获得的启迪,能够为更多HIV感染者带来治愈的希望。

参考资料

[1] Bryson Y et al. HIV-1 remission with CCR5∆32/∆32 haplo-cord transplant in a US woman. CROI 2022, Oral abstract 65. https://ww2.aievolution.com/cro2201/index.cfm?do=abs.viewAbs&abs=3310

[2] A Third Person Living With HIV Has Been Cured by Transplant. Retrieved February 16, 2022 from https://www.medscape.com/viewarticle/968544

[3] CROI 2022: Potential HIV cure case in a US woman using donor cord stem cells. Retrieved February 16, 2022 from https://i-base.info/htb/42182

[4] Gupta RK, et al., (2020). Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report. Lancet HIV, DOI: 10.1016/S2352-3018(20)30069-2.

[5] HIV Resistant Mutation, Retrieved February 16, 2022 from https://www.nature.com/scitable/blog/viruses101/hiv_resistant_mutation/

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