本报讯  （特约记者倪黎冬  通讯员闻昭君）上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所（以下简称上海血研所），日前在国际权威刊物《科学》杂志上发表了三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞性白血病（APL）分子机制的最新研究成果。该研究发现，三氧化二砷直接与癌蛋白PML端的“锌指”结构中的半胱氨酸结合，诱导蛋白质发生一系列变化，继而被蛋白酶体降解，癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡。这一发现揭示了癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点。

　　APL是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，具有特征性的PML-RAR癌蛋白，曾经被认为是最为凶险的白血病之一，很多患者在发病早期即死于严重出血。上海血研所王振义教授、哈尔滨医科大学张庭栋教授和上海血研所陈竺、陈赛娟研究员经研究及临床实践，证明全反式维甲酸和传统中药三氧化二砷联合应用，可以使约90%的APL患者达到5年无病生存，且未见明显长期毒性作用，从而使APL成为第一种基本可治愈的急性髓细胞性白血病。

　　长期困扰着研究人员的问题是：三氧化二砷的直接分子靶点和分子机理是什么？陈竺、陈赛娟首先提出，砷剂很可能直接靶向PML-RAR癌蛋白，发挥特异性治疗作用。药物分子靶点的研究首先需要解决的难题，是对药物进行标记和示踪。三氧化二砷是一种小分子无机化合物，难以标记。研究人员巧妙地借助两种有机砷，一种用生物素加以标记，另一种则在与蛋白相邻巯基结合后可以发出红色荧光信号，证实了砷剂在细胞内可以直接结合癌蛋白PML-RAR，而未标记的三氧化二砷则能竞争性抑制此种结合。随后，研究人员利用生物技术合成PML结构域蛋白，通过多种质谱和光谱学分析，证实砷通过与半胱氨酸形成砷硫配位共价键，结合到PML结构域上。他们又与其他课题组合作，借助结构生物学和生物物理学的方法，解析了砷与PML蛋白结合的配位模式和局部结构。接着，他们又解析了砷的结合如何决定该癌蛋白的命运这一问题。通过细胞内、外的实验发现，砷剂结合PML结构域后诱导蛋白质构象变化和多聚化，促进其与一种介导翻译后修饰的酶UBC9之间的相互作用增强，使癌蛋白更容易被一种类泛素样蛋白SUMO修饰，继而发生泛素化修饰而被蛋白酶体降解。癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡，使APL成为人类急性白血病分子靶向治疗取得临床治愈的成功范例。