本文拟从现代疾病谱的改变、新药研发的艰难、现代医学面临的难题,结合大数据和网络药理学在中医药研究中的作用,以肿瘤研究为例,探讨中医药学在现代医疗体系中的位置和可能的贡献,以及可能为现代医学面临的困境和模糊属性的中医药的精确化带来新的解决方案。

过去一百多年,西学东渐直至东盛,西方的科学技术、文化逐渐成为世界的主流,西医学也由古希腊医学到拜占庭时代再到现代,在解决人类重大疾病方面做出了卓越贡献,并在医学理论和现代诊疗技术方面,尤其在微生物和传染病学、急救医学、创伤及外科学、妇产科学及生殖医学、神经精神科学、代谢内分泌学和免疫学等领域取得了一个个人类历史上的创举,成为了世界医学的主流,与现代科学技术同步发展。自从诺贝尔奖诞生以来,众多的诺贝尔奖的光环就照耀着现代西医学的进步,但随着疾病谱的改变,现代医学面临的难题逐渐凸显出来,特别是一些多因素和慢性疾病,诸如恶性肿瘤、心脑血管性疾病、神经退化性疾病、内分泌代谢性疾病、自身免疫性疾病及病毒性疾病等,药物治疗的局限性和新药开发的艰难性也越来越明显。为解决这些多病因复杂性疾病的临床困境,系统生物学和组学技术应运而生,个体医学和精准医学相继被提出,证明现代医学的发展就是不断在模糊中追求精准的历史。

以恶性肿瘤为例,其诊断和治疗不断进步。在抗肿瘤治疗方面,正(宿主)邪(癌细胞)两方,一直偏重祛邪,通过手术、放化疗、标靶治疗(针对邪)等清除杀伤癌细胞;而生物治疗,尤其是肿瘤免疫治疗CTLA4和PD1抑制剂等开启了针对宿主免疫功能正的一方。扶正祛邪是中医抗肿瘤的一贯原则,很多抗肿瘤复方也体现着这一原则,中医扶正的本质就是改善或提高免疫功能,但背后的科学内涵与治疗的精准性还是一片模糊。肿瘤免疫疗法已成为近年肿瘤治疗领域的焦点,2013年美国《科学》杂志(Science)把肿瘤免疫治疗选为当年最大的科学突破,2015年又将肿瘤免疫联合治疗列为最值得关注的四项科学进展之一,之后又取得一系列突破性的重要进展,肿瘤免疫治疗在晚期黑色素瘤及其他一些恶性肿瘤(非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌等)上取得了令人惊奇的临床疗效。2018年度诺贝尔生理或医学奖授予了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森(James P. Allision)和日本京都大学教授本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法,其原创性贡献源于他们于上世纪90年代初分别发现了两种抑制T淋巴细胞活化的负向免疫分子CTLA-4和PD-1。其后在免疫检查点阻断剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)开发方面获得重要的临床进展^[3,4]。目前肿瘤免疫治疗方法也存在明显的缺陷和限制,过度降低免疫应答阈值,自然会导致过度的免疫反应和各种炎症。经过几年的临床应用,肿瘤免疫治疗的药物显现了一些副作用,如甲状腺疾病、结肠炎和1型糖尿病等。波士顿儿童医院免疫学家 Paolo Fiorina团队的一项最新研究发现1型糖尿病小鼠和糖尿病患者的造血干细胞和祖细胞PD-L1(一种T细胞抑制分子)的表达明显缺损。1型糖尿病小鼠被注入过量表达PD-L1的造血干细胞后,小鼠病情出现逆转。体外诱导PD-L1表达也能抑制人类的自身免疫反应。进一步研究表明,1型糖尿病动物体内控制PD-L1表达的RNA分子存在缺陷,相同的缺陷也存在于人类1型糖尿病患者。结果证明以PD-L1为靶点的基因治疗或干细胞治疗可以帮助1型糖尿病患者中断自身免疫反应^[5,6]。这些研究表明了疾病的复杂性和不同生物指标在不同疾病上的相关性。

癌症不仅有个体间差异(intertumour heterogeneity),还具有明显的个体内差异(intratumour heterogeneity),单细胞测序发现,同一乳腺癌患者的众多癌细胞有不同的基因变异^[7]。循证医学作为现代医学的主流,通过随机和统计学得到的数据带来的共性认识,只是一个概率并没有反映个体差异的精准性,甚至代表性也不足。如在美国销售收入前十名的药物都是用于治疗多因素慢性病的,只有3种药物的有效率达到了25%,其余7种的有效率则更低^[8],说明不同的个体即使得了同样的一种病,个体之间的表现以及对药物的反应往往是不一样的。为了解决循证医学的非精确性问题,美国提出了精确医学(precise medicine)概念,2011年美国科学院发布了一个关于未来医学应该怎么发展的战略报告《迈向精确医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》^[9]。

虽然恶性肿瘤的基础和临床研究不断取得新进展,但面临的难题仍不断涌现,提示恶性肿瘤的发生、发展和预后,是遗传、环境、生活饮食习惯、心理因素、治疗,甚至基因变异等偶然性紧密相关的综合事件的结果,人们不得不从多因素、多变量去思考肿瘤的发生、发展、诊断、治疗与预后。精确医学的核心是以“个体为中心”,完整地获取个体从基因组、蛋白质组等分子层次到生理病理性状、肠道菌群等表型层次的数据,以及行为和环境等宏观层次的数据,用来构造个体的疾病知识网络,并在此基础上实现个体的健康维护和精确诊疗。一方面是针对多种肿瘤同一个作用靶点的治疗,诸如各种靶向药物,NTRK 小分子激酶抑制剂Larotrectinib 和PD1或PDL1抑制剂, 另一方面是针对某个人某一类癌症中所有癌细胞变异制造的疫苗。Nature的两篇论文,展示了大数据结合癌症基因测序、肿瘤免疫治疗而得出的个体化精准治疗的效果,抗癌个人化疫苗首次大获成功。研究人员猜测,肿瘤细胞表面存在着各种突变基因编译的蛋白质,却无法引发免疫应答,原因可能是这些异常蛋白表达量不足以引发免疫反应,而肿瘤基因组测序的开展,以及肿瘤免疫治疗的发展,使得该方法成为可能。在免疫应答过程中MHC蛋白参与抗原的识别和提呈,如果与MHC蛋白结合的抗原,能够被T细胞识别,则T细胞就会对含有这种抗原的任何细胞产生攻击。对患者手术切除肿瘤后进行疫苗接种,令人惊喜的是,美德两国团队开发的疫苗,均激发了患者体内CD8⁺T细胞和CD4⁺T细胞的强烈应答,疫苗和PD-1抑制剂结合相得益彰:阻断PD-1通路的免疫治疗,启动T细胞对肿瘤细胞的攻击,但有可能出现肿瘤复发,疫苗治疗后,对于未消除的肿瘤或复发的情况,再结合PD-1抑制剂治疗,达到清除肿瘤的效果^[10,11]。

免疫系统是个极为复杂的动态网络系统。美国“精准医疗”和癌症等重大科研计划的推出,中、日、欧等国的积极响应,加上大数据的分析与个体医学和精准医学在恶性肿瘤的应用,更为肿瘤免疫治疗带来了新天地,但肿瘤免疫治疗的双刃剑效应仍时常显现。CART可以短时间内造成致命的炎性因子风暴(cytokine storm)和感染导致败血症性休克(septic shock)等不可预测的恶果。某些晚期癌症患者,只要一次PD-1药物的使用,几个星期内肿瘤可以完全消失,可达10%～30% 的治愈率和缓解率;而某些癌症患者,则有PD-1严重不良反应,甚至死亡^[12]。因此,在PD-1抑制剂的转化和临床开发上发挥了关键性作用的耶鲁大学陈列平教授,提出了免疫正常化的假设^[13],并找到了新的免疫抑制分子(Siglec-15),对那些PD-1抑制剂无效的患者,探讨对抗新的免疫逃逸的疗法,为未来肿瘤免疫治疗提出了新的方向,肿瘤治疗的理想境界是既能清除肿瘤细胞,同时还能保护健康细胞。中医学在恶性肿瘤治疗中,强调整体和扶正,也强调局部和驱邪的应用,虽然对背后的科学内涵和细节做了大量研究,仍需结合新的科学发展趋势和技术做更深入的探讨。希望中医药学可以在免疫正常化方面有所贡献,笔者编写了中草药抗肿瘤的专著,为中医药抗肿瘤全面深化研究提供资料和线索^[14]。

在中医药研究方面,以西方科学为标准,获得了很多成果,尤其在药物研发方面。众所周知,青蒿素是成功的药物发现之一^[15],屠呦呦教授因此在2011年获得拉斯克临床医学奖,2015年获得诺贝尔生理学或医学奖。其实,在青蒿素发现前后,中药里还发现了多种现代药物,如三氧化二砷是矿物类中药,已被证明是抗急性早幼粒细胞的一线药物白血病^[16,17];654-2是由颠茄(Atropa belladonna L.提取阿托品的品种)及同科属植物唐古特莨菪[Anisodus tanguticus (Maxim.) Pascher]分离而来,由于治疗指数高,是非常有用的抗胆碱药物,可应用于机磷中毒的解毒剂以及抗休克等方面^[18];天花粉蛋白是从栝楼或中华栝楼(Tricosanthes kirilowii Maxim;T. japonica Regel;T.uniflora Hao)的根分离的蛋白质,这个大分子注射剂临床上可以用于终止中期妊娠,且由于选择性使胎盘绒毛膜合体滋养层细胞变性坏死,故对宫外孕葡萄胎及绒毛膜上皮癌也有一定疗效,近年基础研究也显示其具有抗肿瘤和抗艾滋病作用^[19];熊脱氧胆酸从中药动物药熊胆汁中分离出来,现在可以合成,瑞典、日本和美国的科学家们发现并开发了这种抗胆固醇胆结石和胆汁淤滞性肝纤维化的药物^[20,21];从中药千层塔中提取的一种胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲(Huperzine A)及新化合物希普林,可增强记忆,改善记忆损伤,提高脑力活动,对于治疗老年痴呆症有很好的疗效^[22]等等。许多日本科学家对中医药现代化研究贡献极大,翻开现代本草巨著《中华本草》,很多中药的化学成分和药理研究都是日本科学家开创的,其中长井永吉(Nagai Nagayoshi)在1885年第一次分离出麻黄素,成为陈克恢研究麻黄素药理的基础,麻黄素也因此成为现代中药药理研究的肇始,现在麻黄素仍然列为世界卫生组织的基本药物目录^[23]。迄今为止,已经有超过3万多单体化合物从中草药里分离提取,可以作为候选药物或先导化合物进一步研究。

纵览过去多年中药研究,包括抗肿瘤中医药的研究,大多还是对单一化学成分和药理的探讨,多成分和复方药理的研究才刚刚起步^[14]。一方面中医学现代研究不断西化也对中医学的应用和评价造成一些困境,如研究结果与中医临床难以融合,特别是单一化学成分单体新药的研发。很多研究可用于西医临床,而非中医临床,在中医临床中的真实世界里,是针对每一个个体的精准治疗,证和复方就是共性与个性的结合,模糊性与精准性的结合,但整体观、中医辨证和复方的应用,仍然难于用西医药的标准去衡量。面对中医药学的复杂体系和种种神秘现象,现代科学包括西医药学是否具备了理论包容和实验技能去破解?中医药的复杂性,还涉及到五脏相关和疾病相关上。最近癌症和代谢性疾病的关系也是个热门话题,因为二者都是炎性疾病,又与能量代谢失调有关。过去十余年,我们对炎症、肿瘤微环境、巨噬细胞以及部分抗癌中西药,特别是中药黄连、黄连的复方进行了系统研究,在肝癌、肺癌、胰腺癌和大肠癌等方面发表了一系列的国际论文,展示了黄连及其复方抗肿瘤转移及其相关的作用机制,并对中医药与肿瘤干细胞、小核酸、循环肿瘤细胞、肠道菌等的关系提出了我们的观点^{[24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45]}。我们体会,新的作用靶点、炎症和肿瘤微环境应是中医药抗肿瘤研究的重点^{[46,47,48,49]},从病理学的角度来说,没有炎症就没有疾病,大多数器官疾病的演化基本上是炎症——纤维化——癌变这么一个病理过程,而且炎症一直贯穿其中。近年我们的研究无论是癌症还是代谢性疾病,都与巨噬细胞有关,它是炎症病理的中心环节,巨噬细胞属免疫细胞,有多种功能,是研究细胞吞噬、细胞免疫和分子免疫学的重要对象,巨噬细胞效应功能显著影响着绝大部分炎性反应的质量、持续时间和强度^[50]。巨噬细胞又分M1巨噬细胞(促进炎症)和M2巨噬细胞(抑制炎症),简单来说,M1对抗癌有好处,而M2对治疗肥胖和糖尿病有利。基于我们对癌症研究的认知,我们再运用于代谢性疾病研究,发现肥胖和糖尿病的一个新的生物指标SBP2,并且证明了苗药复方糖宁通络的作用靶点就是SBP2^[51],最近一次发现糖尿病的作用靶点是SGLT-2(2010年),相隔9年我们发现了SBP2。每次新靶点的发现,都会引起新一轮的药物开发热潮。我们的研究团队希望继续找出SBP2在与胰岛素相关的代谢性疾病(如糖尿病、肝病和癌症)的发病与治疗中的作用;同时亦致力于从传统与现代的草药配方中辨识出具有靶向性的活性化学成分,为肿瘤和代谢性疾病网络及关键靶点提供新的治疗药物。

过去一百多年,东西方医学相向而行,相互碰撞摩擦,有时还互相争论不休,但是随着东西方医学理论的发展,医学现象和医学证据的积累,东西方医学越走越近,相互交融、互补。面对多因素复杂性难治性疾病,西方医学在解剖结构上由组织、器官、细胞、分子、基因等到神经内分泌免疫系统(neuroendocrine-immune system),病因学上由单一的细菌、病毒、寄生虫等因素到遗传、免疫、环境等多因素,治疗学上由单一受体学说到针对不同靶点的组合方案等等,医学模式上由单纯的生物医学模式转换为生物——心理——社会医学模式,在肿瘤病因病理上,也由肿瘤细胞癌变的局部病变,发展为肿瘤微环境、炎症、免疫逃逸和细胞能量代谢失调等的全身性疾病^[52,53],展示了由简单到复杂的演变。而中医学的整体观念、辨证论治、体质学说和复方治疗等,其特点是复杂性和模糊性,本来就是面对复杂性疾病的个体医学,经过多年中医药学的现代研究积累,如今面对多因素复杂性难治性疾病,呼唤中医药的研究回归本源,对其复杂性和模糊性进行深入探讨,借力现代流行病学、系统论、控制论、信息论,特别是信息科技、生物科技以及纳米技术、组学技术、系统生物学和系统医学(systems biology and systems biomedicine),多重药理学(polypharmacology)、肠道菌和网络药理学(network-pharmacology),所有理论和技术都涉及大数据(big data)的处理,中西医药学都在同一个科学平台上,相互对话、融合和发展,可以将中医学中微观与宏观融合,模糊性逐渐变得精确或更精确。图1是笔者构想的综合以上理论和技术的一个研究模式。

无论单因素或多因素,面对复杂性难治性疾病,医学要解决的问题是能不能做到精确性,精准的预防、精准的诊断和精准的治疗。2015年提出的精确医学^[54],启动了美国志愿者的队列研究,计划把这些个体在十年内的生物医学数据收集起来,分析其生理和病理变化过程和规律,为健康管理和慢性病治疗提供指导。美国国立卫生研究院在2015年9月发布了有关这个100万美国志愿者队列研究的详细计划,称为“精确医学先导队列项目(precise medicine initiative cohort program)”。随后NIH将该项目的名称改为“全民健康研究项目(all of us research program)”,强调了这个项目在预防、治疗和康复的“大健康”方面的应用。精准医学应用在肿瘤治疗上,系统生物学、组学技术和大数据分析发挥了重要的作用,因此将系统生物学、组学技术、网络药理学和大数据,结合精准医学在肿瘤学中的应用和精准医学在预防医学、慢性病和大健康管理的成果应用到中医药研究中来,一定会是冲破现代医学困境和解决中医药模糊性的方案之一。事实上,近年在研究方法和研究成果上,系统生物学、组学技术、大数据、网络药理学和中医药的融合显示了极大的活力。图2是我们近年来形成的方法学和在研究上的应用。

古今中医药实践证明,中医不仅在养生、保健和慢性病上有优势,在急症方面也有优势。在两千多年的历史长河中,中医学战胜了各种瘟疫,中医学中一些重大理论创新,都是在处理流行性传染病和感染急症中诞生的,事实上现代中医、中西医结合的一些重大成果,都是在危急重症中取得的,诸如中西医结合治疗急腹症,青蒿素治疗疟疾和三氧化二砷治疗早幼粒细胞性白血病等。借助两千多年的理论体系和经验积累,中医药学也具备了对未知疾病的预测性。就本次新冠肺炎(COVID-19)而言,中医药的早期全程介入,成为世界上独具特色的治疗方法,中医药全人医疗和个体化治疗发挥了重要作用^[62]。针对病因的单一抗病毒药和疫苗尚未出现,但新型冠状病毒感染的临床特征和病理过程正日渐明了,所以如果能够明确中医药针对病毒、炎症、细胞因子风暴和靶器官(肺、心血管、肾、肠等)及其受体血管紧张素转化酶2(ACE2)等的综合效果和作用机制,中医药就会被世界所接受,对此中医药评价方法的创新尤其重要。中医药是复杂科学体系,在药物治疗上的所谓“多成分,多靶点“,用传统的科学研究方法和临床评价有一定的局限性,系统生物学、各种组学技术、网络药理学以及真实世界证据(real world evidence,RWE)等多维、大数据评价方法将更适宜中医药复杂体系的研究和疗效的评价。大数据仅提供网络的相关关系,如果没有对协同作用和关键靶点精准因果关系的深入研究,问题仍然难以得到根本性的解决,也无法走向精准医学,所以数据的积累和质量是关键。随着疾病网络和多成分网络药理的日渐清晰和分析成为可能,阐明复杂成分药物作用机制也成为可能。就新药研发而言,目前大概只有1600个被FDA批准的新药^[63],但是已经积累大量的临床数据,天然先导化合物和超过10余万的中药复方,结合迅猛增长的计算机计算能力、深度学习方法的引入以及大数据应用的兴起,人工智能在医学药学和中医药学中的普及只是时间问题。对世界来说中医药是重要的临床和科研资源,它的神秘性和有效性,必将吸引全世界的科学家和医疗专业人士的广泛兴趣,而现代对复杂难治性疾病的对策和方案,无疑离不开中药复方、精准医学和大数据的综合创新与应用。

如果说古希腊医学发展为现代医学,与现代科学技术和人文学科同步发展,是西方医学的代表,代表着西方的哲学、历史、科学技术和文化,那么中医学是东方医学的代表,代表着东方的哲学、历史、古今科技和文化。东西方哲学和文化的异同,反映在医学上形成了东西方医学的特点和优点,在诊断和药物治疗上,也体现出共性与个性,模糊性与精确性之争。近年来,以精准医学和肿瘤免疫治疗为代表,在肿瘤诊断和治疗方面有很大突破。肿瘤的病因复杂,在遗传、表观遗传、细胞、组织等层面具有诸多异常,并且对免疫环境具有极强的适应性,会发生免疫逃逸。除免疫治疗外,深度测序技术、新的分子标志物等方法也给肿瘤诊断和治疗带来了新的曙光,而在肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤免疫微环境及其他肿瘤免疫等方面还需要深入探讨。在抗肿瘤药物上,从化疗药物、标靶药物到肿瘤免疫治疗,由针对癌细胞本身,到肿瘤微环境,再到宿主整体免疫、特异性免疫和精准免疫治疗,肿瘤基础研究和临床治疗不断带来新的启发,激发新的抗肿瘤药物研发。但各种肿瘤药物治疗的共同挑战,仍然是如何根治肿瘤,避免不良反应的发生,遏制肿瘤复发有关的肿瘤细胞变异多样性、耐药性的产生和肿瘤转移等,相信中医药的古老智慧和现代创新,可以在这些方面做出重大贡献,甚至在治疗其他重大疾病,诸如病毒性疾病、心脑血管疾病和代谢性疾病等方面也可能带来重大突破。面对这些挑战,首先,要回答一些重大的科学问题,如对中医的“同病异治,异病同治”的理解,西医辨病和中医辨证之间的相关和不同,有什么科学和临床证据?又如抗肿瘤中药中清热解毒类中药、补益类中药和活血化瘀血类中药等与西药药理分类不同,但其内涵和科学依据是什么?我们的研究团队发现不同类药物的作用系统、作用靶点和信号通路不同,清热解毒类中药主要表现出抗炎的作用,但每个药物的作用靶点和信号通路也有不同。其次,结合肿瘤生物学特征和抗肿瘤药理的现代研究,许多抗肿瘤中药的细胞毒作用并不强,但在抗炎、调控肿瘤信号通路,调节肿瘤微环境、抑制肿瘤干细胞和肿瘤免疫调节等方面作用值得深入研究。可见中西医面对复杂性疾病,都很难只用单一指标和单一药物去解决问题,中医用多种药物组成的复方治疗复杂性疾病二千多年,其物质基础的多样性和药理作用多靶点的问题,导致中医学治疗上的模糊性,而现代系统生物学、组学技术、网络药理学、大数据和人工智能的理论和实践,已经应用到中医药学中。大数据和中医药现代研究的融合,可以为现代医学困境和中医药模糊性提供有效的解决方案,对中医药抗肿瘤药物的研发及提高中医学治疗上的精准性将有所裨益。