病证结合的内涵和特征

冠心病是全球重大公共卫生问题，是严重危害人类健康的常见心血管疾病。《2019年全球卫生估计报告》指出冠心病所致死亡人数占全球总死亡人数的16%，我国2019年冠心病现患人数约1100万，并处于持续上升阶段，造成的社会经济负担日益增加。心脏介入治疗取得了很大进展，但目前仍然存在术后狭窄、血栓形成、抗板出血、血运重建后心绞痛及生活质量下降等瓶颈问题。需要在西医相关新技术指导之下，发挥中医药潜力来协同解决，达到抗炎、抗拴、改善内皮功能、保护心肌细胞、促进血管新生的作用。

病证结合，顾名思义，既要考虑病理、病性、病位的疾病层面，也要顾及症状、体征、舌脉的证候层面。病证结合的内涵，一是中医病名加中医辨证，早在《黄帝内经》就按部位进行了辨病，《伤寒论》中不仅辨六经病，还根据“观其脉证，知犯何逆，随证治之”强调了辨证，例如真武汤方证可见于太阳病和少阴病，吴茱萸汤方证可用于阳明病、厥阴病和少阴病，《金匮要略》也以病名作为篇名，并据此辨证处方，探讨了病证结合的问题；二是西医病名加中医辨证，现代疾病从教材到应用大多采用西医病名加中医辨证，这是一个进步。病证结合的特征一是以证为纲，有是证用是方，证决定治疗的取向；二是以病为纲，强调病理及病变取向。以证取向、以病取向在治疗中还存在一些差异，需要通过病证结合厘清疾病的内涵和特征，建立规范化的证治体系。

病证结合证治体系如何建立

在多年临床工作的基础上，我们认为需要建立规范的冠心病病证结合证治体系。证候要素是证候的最小单元，首先我们以5099例冠心病文献调研、多轮专家咨询结果为基础，通过大样本、多中心临床流行病学调查，收集了1069例冠心病心绞痛病患69个症状，明确了血瘀、阴虚、气滞、寒凝、气虚、痰浊、阳虚和热蕴8个证候要素，单因素证候中血瘀证最多，双因素证候中气虚+阴虚最多，三因素证候中气虚+阴虚+血瘀最多。证候是病证结合的重要组成部分，可由证候要素叠加、组合形成，我们又通过频次分析、因子分析、复杂系统熵聚堆等方法，得出冠心病心绞痛常见的6个证候要素组合，包括气虚血瘀、气滞血瘀、气阴两虚、痰瘀互阻、痰阻热蕴和阳虚寒凝，和1990年的诊断标准相比，运用这种证候诊断标准的准确率有所提高。

中医是有疗效的，也是客观和科学的，我们认为中医的疗效评价可以基于症状体征、客观指标、临床结局指标、安全性指标、卫生经济学指标、终点事件发生率，这些指标包括了目标层、维度层、指标层的疗效综合评价，据此研发了《冠心病中医证候疗效评价量表》《冠心病心绞痛中医PRO量表》。静态的证候分布难以满足实践需求，我们运用生存分析和连续重复测量，采集202例冠心病心绞痛患者介入前后835例次多个时间点的信息，发现术前以血瘀、痰浊为主；术后1周以血瘀、气虚为主；术后4周以气虚、血瘀为主；术后12周以气虚、血瘀、阴虚为主。中药干预可以缓解症状，并促进证候要素组合向简单化方向演变，据此形成了《冠心病心绞痛介入前后中医诊疗指南》，该指南可以为基层医疗提供中医证候辨证用药解决方案。

冠心病是多因素复杂病变，做好冠心病临床全程防控需要重点解决两方面问题：第一是病程层面，体现为冠心病前中后三期的病理变化不同；第二是证候层面，体现在“痰瘀滞虚”的致病因素和核心病机贯穿冠心病始终。冠心病初期，冠脉出现临界病变，主要证候以血瘀、气滞为主，运用行气活血法可以稳定斑块，减轻冠脉重构；冠心病中期，出现心绞痛症状，单支病变以血瘀、气虚为主，双支病变以阴虚、痰浊为主，三支病变以阳虚、阴虚为主，运用化痰、活血、行气、补虚等方法，可以降低心绞痛发作次数、减少硝酸甘油使用量；冠心病后期，即介入术后，虚证为主，通过补虚活血可以改善炎症反应，减少介入术后出血。通过肯定现象、发现规律、规范标准，才能提高疗效，所以我们根据《世界卫生组织指南制定手册》的制定流程、团体标准管理办法等相关要求，研制了《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》，成为中华中医药学会团体标准，并由世界中医药学会联合会转化为国际标准。近几年我们从证候要素、证候、疗效评价、专家共识方面共制定并发布了7项标准/指南，并已将其推广应用到全国一百多家医院和相关科研机构中。

病证结合有其生物学基础

中医的标准内涵具备物质基础，冠心病规范化的证候要素也必然具有相对固定的微观标志物。2005年，我们首先对冠心病血瘀证、冠心病非血瘀证、非冠心病血瘀证和正常对照组共160例样本运用差异PCR（聚合酶链式反应）法，筛选出冠心病血瘀证的28条真实差异基因片段序列，去除相同序列后共计22条，继而发现3条与人类100％同源的基因，分别为49b（CABARA1）、23b（BCLAF1）和b13（SLAMF1），这些基因与血管内皮损伤相关，参与了动脉粥样硬化形成，这项工作初步探讨了病证结合、方证相应理论的科学内涵。在此之后，我们致力于从mRNA（信使RNA）、miRNA（微小RNA）、lncRNA（长链非编码RNA）、circRNA（环状RNA）、DNA甲基化以及多组学等层面开展冠心病的证候研究，通过对正常人、冠心病血瘀证、冠心病非血瘀证、非冠心病血瘀证共80例样本进行基因芯片和PCR技术，发现冠心病血瘀证存在miR-146b-5p和miR-199a-5p异常上调，细胞实验发现miR-146b-5p促进血管内皮细胞凋亡，而活血化瘀中药可以抑制该miRNA表达，从而治疗冠心病。随后我们对100例临床病例进行lncRNA、miRNA、mRNA及DNA甲基化研究，发现冠心病血瘀证的差异基因包括39个lncRNA、295个miRNA、470个mRNA和28461个甲基化位点，细胞实验和功能分析显示miR194promoter-miR194-MAPK和CTB114C7.4-miR3656-EGR1网络可能是冠心病血瘀证的关键调控网络，相关网络主要参与γ-干扰素介导的信号通路、B细胞受体信号通路和Toll样受体通路等免疫和炎症反应。除了血瘀证，我们还研究发现冠心病气滞血瘀证存在circRNA-09849的差异表达，冠心病痰瘀互结证在mRNA层面的核心网络涉及51种mRNAs，4种蛋白质和25种代谢物，这些关键分子富集在了IL-17等信号通路上，与免疫和炎症反应、凝血反应、脂蛋白代谢等密切关联，进一步的诊断性试验和临床试验发现，CCL2、CXCL8等六个基因对于冠心病痰瘀互结证具有极高的诊断效能。病证结合分子生物学相关的工作为临床运用活血、化痰、行气及补虚药治疗冠心病，发挥降脂、抗炎、抑制血小板聚集和改善心功能等作用提供了客观依据。

病证结合临床有实效

我们多年来按照病证结合证治体系的方法用于临床实践，通过“建体系、探机制、创疗法”，取得了很好的效果。例如，一典型患者，男，51岁，2013年1月初诊，主诉“反复胸痛7年”。患者自2005年发作冠心病心绞痛后，先后植入12枚支架，1次搭桥，持续双抗，胸痛仍然发作，冠脉造影示静脉桥开口处闭塞。就诊时刻下见胸闷、憋气、胸痛、呼吸不畅、气短、乏力、腰酸痛。用证候要素和核心病机进行辨治，判断患者存在气虚、血瘀、痰浊、气滞、肾虚的相关证候，据此处以益气活血法，规律服药一周后患者胸痛、乏力症状均有所缓解。二诊时患者诉劳累后仍有胸痛，偶有胸闷，纳可，眠可，小便可，大便干结。舌暗红，苔黄腻，脉细无力。处以补中益气汤合冠心二号方加减，配以麝香活血通经、开窍止痛。患者间断服药1年后，胸痛明显缓解，临床症状基本消失，冠脉造影检查示静脉桥开口闭塞处转为通畅。（王阶  中国中医科学院广安门医院）