《自然》子刊综述：乳腺癌的治疗现状与未来

根据乳腺癌表达的激素受体（HR）和人表皮生长因子受体2（HER2）水平的不同，乳腺癌可以被分为不同的亚型。对于不同的亚型也有不同具有针对性的疗法。日前《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery上的一篇综述介绍了全球已经获批，以及正在研发的部分乳腺癌疗法。今天，药明康德内容团队将结合公开资料，介绍其中的精彩内容。

现有疗法

HER2阳性乳腺癌

大约20%的乳腺癌为HER2阳性。罗氏（Roche）开发的HRE2单克隆抗体Herceptin（trastuzumab）在1998年成为首款HER2靶向疗法。此后，多款HER2靶向疗法获批。它们可以分为三类，第一类为靶向HER2的单克隆抗体，包括罗氏开发的可抑制HER2受体二聚化的Perjeta（pertuzumab），以及对抗体Fc端进行优化，提高抗体介导的细胞毒性的Margenza（margetuximab）。

另一类为靶向HER2的抗体偶联药物，包括罗氏的Kadcyla（trastuzumab emtansine）和阿斯利康（AstraZeneca）/第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的Enhertu（trastuzumab deruxtecan）。

第三类为可以抑制HER2活性的特异性或多激酶小分子抑制剂，包括诺华的Tykerb（lapatinib）、Puma Biotechnology的Nerlynx（neratinib），以及去年获批的Tukysa（tucatinib）。

Herceptin与化疗联用（包括或不包括Perjeta），可用于在手术前或手术后治疗早期HER2阳性乳腺癌。抗体偶联药物Kadcyla也可以作为手术后辅助治疗的选择。

对于转移性HER2阳性患者来说，目前的标准一线疗法是Herceptin+Perjeta+化疗，标准二线疗法为Kadcyla。不过近年来多款创新疗法已经获批二线治疗HER2阳性乳腺癌，包括Enhertu、Tukysa等等。

HR阳性/HER2阴性乳腺癌

这类患者的早期治疗选择为激素疗法（hormonal therapy）。早期的中高风险患者可以同时接受化疗。对于转移性患者来说目前的一线标准疗法为CDK4/6抑制剂与激素疗法联用。目前已经获批的CDK4/6抑制剂包括辉瑞的Ibrance（palbociclib），诺华的Kisqali（ribociclib），和礼来的Verzenio（abemaciclib）。它们正在后期临床试验中接受检验，作为辅助疗法治疗早期疾病。

在2019年，FDA批准了诺华的PI3K抑制剂Piqray（alpelisib）上市，用于治疗携带PIK3CA突变的经治晚期或转移性乳腺癌患者。她们在接受激素疗法后疾病继续进展。

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌因为不表达HER2和HR，所以对HER2靶向疗法和激素疗法应答不佳。不过近年来这一领域屡有突破，体现了抗癌疗法开发的新方向。目前，罗氏的PD-L1抑制剂Tecentriq和默沙东的PD-1抑制剂Keytruda均获批治疗转移性三阴性乳腺癌。这两款疗法均为提高免疫系统抗癌反应的癌症免疫疗法。

另外，两款PARP抑制剂获批治疗携带BRCA1/2基因突变的HER2阴性转移性乳腺癌患者。它们是阿斯利康和默沙东联合开发的Lynparza（olaparib）和辉瑞的Talzenna（talazoparib）。这两款疗法利用“合成致死”原理，在杀伤癌细胞的同时降低对健康细胞的毒副作用。

去年，FDA加速批准首款靶向TROP2的抗体偶联药物Trodelvy（sacituzumab govitecan）上市，作为三线疗法治疗转移性三阴性乳腺癌患者。云顶新耀已经获得这款创新抗体偶联药物在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益。目前它在中国已经获批进入3期临床试验。

重要临床后期在研疗法

文章的作者指出，目前处于研发管线后期开发阶段的在研疗法具有多种作用机制，不但覆盖已经获批的药物类型，有些还具有独特的作用机制。

其中，两款AKT抑制剂已经处于3期临床试验阶段，它们是罗氏的ipatasertib和阿斯利康的capivasertib。这两款AKT抑制剂均可以抑制Akt的三种不同亚型。AKT处于PI3K/AKT信号通路的下游，这一通路在三阴性乳腺癌中起到重要作用，而且AKT的激活与对激素疗法产生的抗性相关。目前，这两款AKT抑制剂在3期临床试验中包括激素疗法和CDK4/6抑制剂在内的其它疗法联用，治疗三阴性乳腺癌或HER2阴性，HR阳性患者。

在治疗HR阳性乳腺癌方面，目前至少有三款选择性雌激素受体降解剂（SERD）处于3期临床开发阶段。SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。

最早获批的SERD是阿斯利康公司的Faslodex（fulvestrant）。这是一款需要通过注射给药的SERD。由于注射剂型可能限制这类疗法的使用范围，近年来研发的新一代SERD均为口服剂型，其中包括罗氏名为RG6171（又名GDC-9545）的第三代SERD。它不但能够有选择性地降解ER，而且在降解ER之前，通过与ER结合就能够防止ER激活它的靶点基因。这一独特的作用机制让它在降解ER之前就能够抑制ER的转录调节功能，从而增强它的效力。

此外，赛诺菲也将其名为SAR439859（又名SERD’859）的SERD列为重点开发项目，在去年召开的研发日活动中，赛诺菲将其称为未来治疗HR阳性乳腺癌的基石。它在治疗此前接受过多种疗法的患者中已经表现出可喜的抗癌活性。

阿斯利康公司也有一款名为AZD9833的口服SERD处于临床开发阶段，3期临床试验目前尚未开始招募患者。

另一款具有独特机制的在研疗法是Polyphor公司开发的潜在“first-in-class”选择性CXCR4抑制剂balixafortide。CXCR4是一种趋化因子（chemokine）受体。它在多种癌症类型的癌细胞中高度表达，在癌症转移过程中起到重要作用。在概念验证临床试验中，balixafortide与eribulin联用，在晚期HER2阴性乳腺癌患者中已经表现出良好的疗效。去年8月，复星医药与Polyphor公司达成许可协议，获得balixafortide在大中华区的独家研发权益。

展望未来

文章的作者表示，HER2靶向疗法和CDK4/6抑制剂仍然是治疗乳腺癌的主要选择。其中CDK4/6抑制剂有望扩展适用范围，用于治疗早期HR阳性/HER2阴性乳腺癌。Enhertu可能进一步扩展其适应症，用于治疗HER2低表达乳腺癌和三阴性乳腺癌。

新的药物类型有望上市，为三阴性乳腺癌和HR阳性，HER2阴性乳腺癌患者带来更为多样的治疗选择。

注：本文旨在介绍医药健康研究，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。