肥胖症治疗药物研发概述及市场前瞻

2014年柳叶刀杂志发布的全球数据显示：1975年至2014年，我国成年男女肥胖人口世界排名分别从第13位与第10位升至世界第1位。2017年，北京大学公共卫生学院与联合国儿童基金会联合发布的《中国儿童肥胖报告》显示：我国目前7 ~18岁城市男女超重与肥胖检出率分别高达28.2%和16.4%，农村为20.3%和12.8%，呈全国急速发展态势。在过去200~300万年的历史中，人类一直处于食物供给不足的状态，直到最近几十年饥饿问题才得到明显解决，然而人类的能量代谢体系却没有跟上几十年食物突然丰富起来的步伐，这可能是导致肥胖率陡然上升的主要原因之一。

1上市药物一览

根据《肥胖症基层诊疗指南（2019年）》，限制热量的摄入及增加热量的消耗是预防及治疗超重/肥胖的首选方案，只有具有药物治疗指征的肥胖症患者可考虑药物治疗。目前，美国FDA批准的治疗肥胖症药物主要有环丙甲羟二羟吗啡酮（纳曲酮）/安非他酮、氯卡色林、芬特明/托吡酯、奥利司他、利拉鲁肽、马吲哚（已退市）和盐酸甲基苯丙胺（已退市）。但目前在我国，有肥胖症治疗适应证且获得国家药监局批准的药物只有奥利司他，市场存在巨大空白。

图1 Qsymia市场预期

芬特明/托吡酯（Qsymia®）是FDA于2012年批准上市的减肥复方制剂，用于BMI大于30kg/m2和27kg/m2且伴有一种或多种肥胖相关疾病如高血压、2型糖尿病和血脂异常。Qsymia®能平均降低10%体重，其它在市和曾经在市药物一般只能降低5%体重，预计2028年其全球销售额将达12亿美元（图1）。其他已上市药物都是中枢小分子药物，选择性较差，所以副作用和疗效不成比例，导致市场吸收不尽人意。

盐酸氯卡色林是5-羟色胺5-HT2C激动剂，由Arena研发，并于2013年6月在美国首次上市，用于治疗肥胖症。该产品的缓释制剂也在美国获批。但是，在2020年，在对安全性研究的分析得出结论后，FDA要求Eisai将产品从市场上撤出，氯卡色林的潜在风险超过了其益处。马吲哚是一种拟交感神经胺，于1973年由诺华公司在美国首次上市，作为抑制肥胖症的短期食欲抑制剂。但是，由于商业原因，该产品于2002年退出市场。

GLP-1受体激动剂最早用于2型糖尿病药物上市，在控制血糖的同时具有良好的减肥效果。利拉鲁肽是作为糖尿病药物上市的，能降低5%体重，FDA已批准其用于肥胖症的治疗。目前思美鲁肽和贝那鲁肽已经在3期临床用于肥胖症的治疗。STEP4试验是一项随机、双盲、多中心、含安慰剂对照组的3a期临床研究，该试验为期68周，旨在验证思美鲁肽治疗902名肥胖症或患有超重合并症患者的疗效。参与该试验的患者先经过20周思美鲁肽的治疗，在平均体重从107.2公斤降低到96.1公斤后，再随机分配接受思美鲁肽或安慰剂的治疗。

该试验结果表明，所有随机接受思美鲁肽治疗的患者的平均体重较基线时（96.1公斤）额外减少7.9%，而安慰剂组患者的体重反弹了6.9%。在68周试验期内一直接受思美鲁肽治疗的患者体重共减轻了17.4%。贝那鲁肽是上海仁会生物自主研发的GLP-1受体激动剂类药物，NMPA于2016年已批准用于2型糖尿病的治疗，2019年5月17日贝那鲁肽减重适应证三期临床研究正式启动，预计2020年底完成。

2全球肥胖症药物市场

图2 2020至2025年全球减肥药市场增长率预测（来源：Modor Intelligence）

未来5年，北美市场依然是减肥药领域的重点，虽然亚洲地区保持着较高的市场增长预期（图2）。虽然肥胖率已成为全球公共性健康问题，肥胖症患者人数在不断上升，但目前仅有不到1%的肥胖患者接受药物治疗，全球肥胖症药物市场规模只有约13亿美元，预计到2022年将以27.5％的复合年增长率增长至34.4亿美元。这取决于肥胖症患者用药比例。

预测显示，未来十年减肥药物市场的增长主要归功于利拉鲁肽等GLP-1类药物。除了已上市的利拉鲁肽外，处于临床后期的思美鲁肽、贝那鲁肽和Tirzepatide同样具有巨大的市场潜力，同时还有13个GLP-1类药物正处于不同阶段的临床早期阶段。

Tirzepatide是Lilly公司研发的GIP和GLP-1双重受体激动剂，正在进行III期临床开发，用于皮下治疗2型糖尿病，心血管风险增加，单独饮食和运动控制不足的患者以及成人没有肥胖或体重过重合并症的2型糖尿病患者。

HM-15211是一种长效GLP-1 /胰高血糖素/ GIP三重激动剂，目前正在Hanmi进行II期临床试验，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。该公司还在进行肥胖症的早期临床开发。BI-456906是Zealand Pharma研发的一种双效胰高血糖素/ GLP-1激动剂，衍生自天然肠道激素羟调节素，该化合物在勃林格殷格翰进行II期临床开发，用于皮下治疗肥胖症和2型糖尿病患者。该产品是Zealand Pharma与勃林格殷格翰公司于2011年建立的研究合作的产物。Glutazumab（GMA-102）是一种人源化抗GLP-1R单克隆抗体，在鸿运华宁的II期临床试验中带有GLP-1变异体，用于治疗2型糖尿病和肥胖症。

3中国减肥药市场

图3 中国市场奥利司他2017年~2019年销售情况

目前，国内批准用于肥胖症治疗的药物只有奥利司他。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂类减肥药，通过阻断脂肪酶对甘油三酯的水解，使脂肪的吸收量降低30%，进而降低热量的摄取水平，造成能量亏空。与之前上市的西布曲明以及之后上市的氯卡色林等食欲抑制剂相比，奥利司他口服后的全身吸收水平极低，不影响中枢神经系统与心血管系统，被认为是最安全的减肥药。但奥利司他的减重作用不及近年上市的Qsymia等食欲抑制剂，而且因自身作用机制而导致的油性斑点，胃肠排气增多等消化道不良反应也限制了该药的临床应用。

2017年、2018年和2019年公立医院和零售药店销售额分别为3.3亿元、4.9和8.5亿元（图3）。由此可见，国内肥胖症药物市场还十分有限。

虽然GLI-1类药物相比于奥利司他具有更好的安全性和减肥效果，但该类药物为多肽或抗体类产品，均需注射给药，且价格较高，以Saxenda为例，其在美国的用药费用高达1000美元/月，即使能在中国上市，高昂的自付费用与每天注射一次的给药方法也会让大多数国人望而却步。

4在研药物

Cortellis数据库显示，治疗肥胖症的在研药物中包含已注册产品1个，注册前2个，III期临床2个，II期临床17个，I期临床25个，IND两个，临床前20个。Plenity TM（Gelesis100）是一种装置，由含有超吸收性生物可降解水凝胶颗粒的胶囊组成，在2019年该器械已被FDA受理，以帮助成人体重管理。13个GLP-1类药物正处于不同临床早期阶段。在肥胖症领域布局最多的企业是诺和诺德，除了已上市的利拉鲁肽外，在研产品有4个，其中AM833是一种人胰淀素酰基化长效类似物，可通过减少能量摄入降低体重，其II期临床研究达到了主要临床终点，26周时相较107.4 kg的平均基线体重，AM833 4.5 mg剂量组患者减重了10.8%，而安慰剂组患者则减重了3.0%，治疗差异具有统计学意义，同时AM833安全性及耐受性良好。

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