青蒿素：源自中草药园的发现

“523项目”带来的希望

或许不可思议的是，青蒿素的故事原来始于中国“文革”和援越抗美战争时期。 1967年5月23日，在毛泽东主席和周恩来总理的指示下，来自全国各地的科研人员聚集北京就疟疾防治药物和抗药性研究工作召开了一个协作会议；一项具有国家机密性质、代号为“523项目”的计划就此启动了。

由于“523项目”具有军事机密的性质，项目的研究结果是不允许向外公布的。在“文革”时期，发表科学论文也是不可能的。这种种原因导致这项工作当时并不被“523项目”以外的人所知，但课题的研究信息与进展还是以报告的形式在研究人员的内部会议上进行了自由地交流。

没有文献,没有出版记录，到底谁才是发现青蒿素的主要贡献者呢？当笔者于2007年着手探究青蒿素研发的历史时，我们对问题的答案还一无所知。经过深入的调查研究，我们毫无疑问地得出结论：中国中医科学院中药研究所的屠呦呦教授是发现青蒿素的首要贡献者。1969年1月，屠呦呦被任命为中药研究所“523”课题组的组长,领导对传统中医药文献和配方的搜寻与整理。1981年10月，屠呦呦在北京代表“523项目”首次向到访的世界卫生组织研究人员汇报了青蒿素治疗疟疾的成果。

从古代药方到现代药物

在调查和收集过程中，屠呦呦和她的课题组成员筛选了2000余个中草药方并整理出了640种抗疟药方集。他们以鼠疟原虫为模型检测了200多种中草药方和380多个中草药提取物。在研究中他们发现青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率可达68%。但是后续的实验结果却显示，青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率只有12%~40%。

对此屠教授认为，低抑制率可能是由于提取物中有效成份浓度过低的原因造成的。于是他们着手对提取方法进行改进。通过翻阅古代文献，特别是东晋名医葛洪的著作《肘后备急方》中的“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”,她意识到常用煎熬和高温提取的方法可能破坏了青蒿有效成份。不出所料，改用乙醚低温提取后，研究人员如愿获得了抗疟效果更好的青蒿提取物。

可是，这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。在1971年10月进行的鼠疟测试实验中他们发现，这种中性的青蒿提取物对鼠疟原虫的抑制率达100%。

1972年3月8日在南京召开的“523”会议上，屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里，尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队(云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等)通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L.(译者注：A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中, 云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。

有趣的是，与此相关青蒿素的X-衍射晶体结构、药理学、以及青蒿素抗非重症疟和抗重症脑型疟的学术论文里却只有青蒿研究协作组的署名而没有个人的名字。该论文阐明了青蒿素是一种带有过氧基团的倍半萜内酯，结构中的过氧基团与青蒿素的抗疟活性有关。

由广州中医药大学李国桥教授领导的两项临床研究对青蒿素和甲氟喹进行了比较。在此研究中，他们首次建议为了防止疟疾的复发和抗药性疟原虫的产生，应考虑复方药物疗法。与甲氟喹相比较，青蒿素具有高效、速效的特点，能在数小时内清除寄生虫。但是青蒿素的药效半衰期短，为获得更好的治疗效果，应与另外一种药物组成复方进行用药。接受青蒿素单方治疗的病人一般能很快恢复，但是如果病人过早停药，往往会导致疟疾症状的复发。这种非完全治愈的情形可能引起抗药性疟原虫的产生。李国桥的研究团队也开发出一种用于治疗脑型疟的含青蒿素的栓剂，目前这种栓剂已在非洲地区的临床上使用。栓剂的使用缩短了治疗周期并提高了存活率。

获知中国人发现了青蒿素之后，Nick White (一位在泰国工作的英国牛津大学教授)也开始对青蒿素及衍生物进行研究。他证实了青蒿素及其衍生物具有抗疟速效的特点，并不遗余力地倡导青蒿素及其衍生物与另外一种伴侣药物组合给药以彻底清除疟原虫。目前这种青蒿素复方已成为世界上治疗疟疾的标准疗法。由于他在这些方面的重要贡献，Nick White于2010年获得了加拿大盖尔德纳奖(Canada Gairdner Award)。除了青蒿素的发现，“523项目”还研制出了多种可以与青蒿素组合的药物，其中包括苯芴醇(lumefantrine)、哌喹(piperaquine)和双喹哌(pyronaridine)等。“523项目”的成功反映了其特有的集众多的研究单位和科研工作者之长的大协作精神。

抗疟治疗的未来

基于青蒿素的结构和作用机制，研究人员也正努力研制其它的抗疟化合物。我们已经知道青蒿素的抗疟活性与血红蛋白的消化和血红素铁的释放有关；它们最终诱导虫体内的氧化应激反应。正如Klayman1985年所指出的，只有极少的天然产物含过氧基团，这种过氧化物也为我们在研发新抗疟药上提供了一个契机。

但是谁将去开发这些新的药物？虽然青蒿素的发现源于战争；我们希望未来会有更加和平的动力去驱动抗疟新药的研发。然而，长期以来，疟疾都不被制药商所关注。制药商们更愿意将资源和精力投放到富庶国度里有利可图的疾病上。为填补这一欠缺，像Medicines for Malaria Venture (MMV)等公私合资的组织或许能给我们提供一个药物研发的成功典范。高通量大规模筛选化合物等现代化手段也可能带给我们新的抗疟药。

另外一个与疾病治疗和防治密切相关的问题是对于降低死亡率的效果有多大？在全球许多地区,青蒿素复方疗法和经菊酯类杀虫剂处理的蚊帐几乎是同时应用于控制疟疾的。这些措施已经降低了非洲许多地区的疟疾发病率,但仔细分析数据的结果仍然令我们无法推断究竟是哪一种措施导致了疟疾患病率以及相应死亡率的降低。令人不安的是在非洲，近年蚊媒对菊酯类杀虫剂的抗性有明显上升的趋势。只要传播疟原虫的蚊媒仍在非洲地区滋生，疟疾就有可能复燃。

尽管战胜疟疾的任务仍然很艰巨，屠呦呦和她中国同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。