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从氯喹到羟氯喹 新冠病毒转阴率100%的发现之路
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文章导读：3月18日，法国病毒学家Didier Raoult公布其研究成果，首次报道新冠病毒感染临床治疗方案获得转阴率100%的成绩，该临床试验为一项开放性非随机临床试验，整体招募42例患者，初步分组试验组26例、对照组16例，其中试验组脱落6例，试验组（20例）平均年龄51.2岁，对照组（16例）平均年龄37.3岁，试验组分为羟氯喹单独给药（14例）和羟氯喹联合阿奇霉素给药（6例）。 |
经过为期6天的治疗，羟氯喹单独给药治疗新冠病毒感染转阴率为57.1%，羟氯喹联合阿奇霉素给药治疗新冠病毒感染转阴率高达100%，试验组应用羟氯喹的整体转阴率为70%，而对照组（选用其他药物治疗）的转阴率仅为12.5%。
这一类似鸡尾酒疗法的羟氯喹联合阿奇霉素给药方式颇为成功，但从Didier Raoult教授先前所发表文章来看，却是主要关注于氯喹。
3月12日，其在International Journal of Antimicrobial Agents上发表的文章《New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?》详细介绍了氯喹的起源及抗新冠病毒作用机制。
氯喹是拜尔在1934年首次合成的奎宁类化合物，几十年后被广泛用于治疗疟疾，20世纪90年代中期，由于耐受性好、价格低廉、免疫调节作用及较少的毒副作用报道，被用于艾滋病及其他病毒感染治疗。
氯喹的抗新冠病毒作用机制：如下图所示，可阻断病毒通过ACE-2定植、抑制病毒细胞内复制等。
羟氯喹作为氯喹的类似物，其分子结构与氯喹相比仅多一个羟基，肠胃吸收和肾脏排除速度更快，在药效方面两者有差异，且羟氯喹临床毒副作用要显著低于氯喹。
氯喹对各种冠状病毒均展现出抑制活性，详见下表
从表中可看出，氯喹对SARS病毒、MERS病毒、HCoV-229E和HCoV-OC43等曾经感染人类的冠状病毒都有抑制活性，且优于羟氯喹。
在新型冠状病毒的研究中，对氯喹的研究同样早于羟氯喹。2月4日武汉病毒所王曼丽等首次发表体外氯喹等抗病毒药物对于新型冠状病毒的药物活性数据，如下表所示
虽然，氯喹显示出对新型冠状病毒有较好的抑制活性，且国内大部分研究也是基于氯喹，但随着新型冠状病毒肺炎在全球范围爆发，一个不可忽视的因素突显出来，即羟氯喹相较氯喹毒副作用低，且疗效相似或更优，氯喹在国内外几乎已经处于停产、停售的状态，下面分别为氯喹和羟氯喹在国内公立医院和连锁药店的销售数据。
相对羟氯喹，氯喹的销量几乎可以忽略不计，说明氯喹的制剂产能已经非常低。成品药物的生产是一个产业链，下游制剂产能低，上游原料药必定不会高，想要恢复产能并不容易，国际上氯喹的情况也是类似，尤其是疫情爆发严重的欧洲，仅有波兰等少数几个国家还有销售，且供应量很小，换句话说，氯喹在疫情严重的欧洲供应不足。
相反，结构和药效作用相似的羟氯喹情况则完全不同，在中国，欧洲医药巨头赛诺菲占有不小的市场份额，仅次于上海医药，在法国、意大利、德国，赛诺菲的市场份额都居首位，且销量不俗。对于疫情爆发严重的欧洲来说，羟氯喹更具可及性。伊朗也面临着同样的问题。
恰逢其时，3月9日，Dongyang Liu等公布羟氯喹体外活性数据（EC50=0.72μM），显著优于氯喹（EC50=5.47μM），推荐给药方式：初始给药为每日给药两次，每次400mg，后续每日给药两次，连续给药四天。
阿奇霉素对寨卡病毒和埃博拉病毒都具有抑制作用，且能够阻止呼吸道细菌感染。作为知名病毒学家，Didier Raoult教授能够想到应用阿奇霉素联合用药并不意外。
综上所述，正是有了上述其他人的研究基础，再结合自身多年的临床经验，Didier Raoult教授等才能准确的判断羟氯喹的用量及联合阿奇霉素的治疗方案，面对疫情更需要全球科研人员和临床工作者的通力合作。
写在最后，Didier Raoult教授公布的临床研究数据，试验组脱落的6例病例中，有一人在接受3天羟氯喹治疗后死亡，可能是已经处于感染晚期的原因，单纯抗病毒治疗已无法挽救患者生命，结合中国疾控中心对72314例新冠病毒感染者的统计分析——危重症患者的死亡率49%，对于疫情最好的解决办法仍然是早发现、早治疗、早隔离，尽早杀灭病毒，切断传染途径，才是应对新型冠状病毒最正确的打开方式。
参考资料：
[1] International Journal of Antimicrobial Agents（2020）, doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
[2] International Journal of Antimicrobial Agents，March 14, 2020;5:41
[3] Cell Res 2020;30:269–71
[4] International Journal of Antimicrobial Agents (2020), doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105945
[5] Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii:ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237
[6] Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 13;113(50):14408-14413；ACS Infect Dis. 2015 Jul 10;1(7):317-26；Antivirals Antiretrovirals. 2018 10(1):6-11
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