科普：我们是怎样吃出肝功能衰竭甚至肝癌的

　二十世纪九十年代中期的一天，一个病人来到了加州大学圣迭戈分校的医学中心，当他走进乔·拉文（Joel Lavine）的办公室时，他还不知道自己病得有多厉害。这是一个病态的胖子，身上长着一种称为“黑棘皮病”的褐斑，从脖颈后部一直延伸到腋窝，这说明他的身体多半出现了胰岛素抵抗，也就是说，他的细胞已经无法对控制血糖的胰岛素产生正常反应了。　

　　活检显示，这名病人的肝脏已经遭到了相当的破坏：大量脂肪挤进细胞，压扁了细胞核及其他细胞器。瘢痕组织驱逐健康细胞，造成了肝硬化。病人长着一名中年酗酒者才有的肝脏，而实际上，他只是个8岁的儿童。

　　在拉文这个儿童肝病学家看来，眼前的这名男孩显然是患上了“非酒精性脂肪肝炎”（nonalcoholic steatohepatitis，简称NASH）。这种疾病一般与肥胖有关，病人的肝脏内积聚了过量脂肪，而且正如它的名字所显示，这些脂肪并非来自饮酒过量；虽然过量饮酒也会引起严重的脂肪肝。因为NASH能够摧毁肝脏，病人可能需要肝脏移植，也许还会死去。

　　拉文九十年代初曾在波士顿儿童医院工作，当时他就遇到过几例NASH的儿童患者，但是到了圣迭戈，他发现情况完全不同，这里有庞大的西班牙裔人群，NASH在儿童中间“堪称猖獗”。每个礼拜都有十几个怀疑得了这种疾病的孩子到他的办公室来求诊。“很明显，这已经算得上是一种传染病了。”现在，拉文已经转到哥伦比亚大学内科与外科学院工作。

　　这种“传染病”已扩散到了全美国，这是我们的肝脏为高热量饮食和静态生活方式付出的代价。在美国，即使不酗酒的人中间，也有大约有两到三成人的肝脏里携带了过量脂肪，而这就是NASH的先兆。眼下，NASH甚至开始在一些看似不可能的地方冒了出来，比如印度农村。巴黎比提耶-萨尔贝提耶尔医院的肝病学家弗拉德·拉特祖（Vlad Ratziu）指出：“这正在成为一个全球性的重大问题。”

　　医生和研究者都表示这个问题值得担忧，因为肝脏内的脂肪积聚虽说以良性居多，但是在这些肝脏堆积了脂肪的人中间，有大约30％会发展成NASH，而随之而来的可能就是肝功能衰竭、肝癌和死亡。对于NASH，现在无药可治；对于许多患者，移植一只新的肝脏是唯一的办法。眼下NASH已经是肝脏移植的第二大原因，而据印第安纳大学医学院那伽·查拉桑尼（Naga Chalasani）的说法，到2020年它就可能升上第一，因为到了那时，丙型肝炎会得到新一代抗病毒药物的控制，它将不再是肝功能衰竭的最大原因，由此产生的移植需求也会下降，并为NASH取代。

　　与此同时，NASH的发展与恶化的轨迹也变得清晰了起来，这使得制药公司跃跃欲试。眼下已经有20多种潜在的药物正处在开发的某一个阶段，有几种还在前期的临床试验中取得了佳绩。尤其是一种称为“奥贝胆酸”（obeticholic acid）的，最近使研究者备受鼓舞，它能减轻NASH的一个严重后果，即肝脏瘢痕（liver scarring）。拉文表示，现在正是NASH治疗史中的一个“关键时刻”；拉特祖也预测：“五年之后，至少会有一种疗法获得批准。”

　　不喝酒，不代表一定不会得肝病

　　脂肪肝的发展过程：一只健康的肝脏（1），堆积起了脂肪（2），继而发展成NASH，具体的表现有炎症（3）和细胞肿胀（4），有时还会产生瘢痕（5）。图片来源：Science

　　过去几十年里，NASH始终没有得到认可，这主要是因为医生们老是把它和酒精性脂肪肝炎、也就是ASH混为一谈。ASH的症状同样是脂肪在肝脏内淤积，只不过它是由酗酒引起的。弗吉尼亚大学夏洛茨维尔分校的肝病学家斯蒂芬·考德威尔（Stephen Caldwell）说，有的病人肝脏里脂肪淤积却否认酗酒，但医生还是咬定他们在暗中狂饮。在那些医生看来，“如果你有肝病，你就一定酗酒。”

　　直到1980年，梅奥诊所（Mayo Clinic）的尤根·路德维希（Jurgen Ludwig）和同事才在“ASH”前面加上了“N”，以此描述一群肝脏被脂肪损坏、却没有酗酒习惯的病人。拉文介绍说，在那以后又发现的大量患有NASH的儿童，这才彻底扫清了医生们尚存的一点怀疑，使他们相信这种疾病确实与酒精无关。　

　　到今天，肝脏里的多余脂肪已经很容易用成像技术发现，但是要确定有多少人患上了NASH这种严重的脂肪肝，就比较棘手了。德州布鲁克陆军医学中心的肠胃病学家斯蒂芬·哈里森（Stephen Harrison）指出：“要确诊患者是否得了NASH，唯一的办法就是肝脏活检。”他说，这种检查只要“在皮肤上划道口子”，无需开膛破肚，但病人还是常常拒绝，这使得NASH的普遍性很难确定。照研究者的估计，它在人群中的发病率在2％到5％之间。

　　德州大学西南医学中心的分子生物学家杰伊·霍顿（Jay Horton）指出，归根到底，脂肪肝是一种“热量过多导致的疾病”。人体吸收的热量多于消耗的热量，就会引起一连串复杂变化，并最终改变肝脏的特征。

　　许多从饮食中获得的脂肪酸会进入血流、抵达肝脏，再由肝脏指挥，输送到身体的各个部分。正如密苏里大学哥伦比亚分校的营养生理学家伊丽莎白·帕克斯（Elizabeth Parks）所说，“肝脏是人体的交通警察”，生产脂肪的原料怎么分配，全靠它的引导。肝脏本身很少储存脂肪。帕克斯表示，一个身体健康的70公斤男性，他体内的脂肪大约是14公斤，其中驻留肝脏的只有125克。“这个数量实在很小，而且肝脏还有许多办法摆脱它们。”她说。

　　但是在有些人身上，肝脏却变成了容器，开始囤积一种叫做“甘油三酯”的脂肪变体。有时甘油三酯会大量堆积，而这时的肝脏，用拉文的话来说，“就像一块黄油”。除了食物中的脂肪酸，研究者还发现了肝脏脂肪的另两个来源。一是肝脏之外有一种“脂肪细胞”（adipocytes），它们会源源不断地释放内部的脂肪，而这些脂肪最后也会抵达肝脏。二是肝脏本身也会合成一些脂肪。

　　这三个来源都会加重脂肪肝。最近，帕克斯和她的团队又展示了肝脏是如何给自身制造灾难的。她们让志愿者吃下用放射性化合物做了标记的食物，以此追踪自由脂肪酸的合成，而自由脂肪酸正是甘油三酯出现的前兆。结果发现，患有脂肪肝的人，在肝脏中制造的自由脂肪酸比健康人群多三倍。这个结果发表在去年的《肠胃学》（Gastroenterology）杂志上。

　　查拉桑尼认为，在诸多可能导致肝脏内淤积脂肪的代谢异常当中，胰岛素抵抗是一个关键。食物中的营养过剩，往往会导致细胞对胰岛素的反应降低，由此使得脂肪通过几种方式在肝脏内堆积。比如，胰岛素在正常情况下会促使脂肪细胞停止分泌脂肪酸。然而帕克及其同事却在去年的研究中发现，产生了胰岛素抵抗的脂肪细胞会继续往血液中注射脂肪酸。一般来说，肝脏能够输出甘油三酯，从而摆脱一部分脂肪，然而胰岛素抵抗却会使它合成更多甘油三酯、使原来的排放机制不堪重负。　

　　还有一些因素也可能引起脂肪在肝脏中的自然增长，像是肠道中的微生物，或者遗传基因。举例来说，如果代谢基因PNPLA3发生了特定的变异，就会增加脂肪肝的危险。

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