科普：我们是怎样吃出肝功能衰竭甚至肝癌的

　　脂肪肝患者的肝脏里堆积了过量的脂肪，下面五个因素决定了到底过量多少：①饮食，我们吃下的脂肪可能移动到肝脏，有一些会在那里储存起来。②脂肪细胞，这些细胞能够储存脂肪，也会释放脂肪酸，这些脂肪酸可能移动到肝脏。③肝脏制造的脂肪，脂肪肝患者的肝脏会制造更多脂肪酸。④低密度脂蛋白（VLDL），靠着制造这些微粒，肝脏能摆脱一些多余的脂肪（但还不够）。⑤胰岛素抵抗，这种疾病使得脂肪细胞喷出脂肪、肝脏制造脂肪。　图片来源：Science

　　当脂肪堆积进展到脂肪肝炎

　　脂肪堆积常常带来许多健康问题，比如肥胖症和糖尿病，不过哈里森指出，肝脏的这些多余负担也未必会致人死亡，患者很有可能“带着脂肪肝活到老年。”

　　然而，对于病情发展到NASH的人，情况就不那么妙了。他们中有25％会出现肝硬化的症状，并因此失去肝功能。和病情较为温和的脂肪肝病人相比，NASH患者往往表现出两种特殊的病状：一，随着白细胞渗入肝脏，肝脏的炎症更加严重；二，肝脏中数量最多的肝实质细胞发生“气球样变”（ballooning），肿胀到原来的两倍大，而这就是肝实质细胞凋亡的前兆。

　　这两个现象继续发展，就会引出另一个险恶的症状：纤维化，也就是富含蛋白胶原的瘢痕组织大量生长。随着瘢痕的扩散，肝脏的各个区域被接连占据，健康的细胞也越来越少，这有时就会导致肝功能衰竭。肝硬化还会引发肝癌，不过其中的病变规律研究者还没有弄清。　

　　肝脏是怎样一步步被摧毁的。脂肪肝可以通过饮食控制和运动来“逆转”成健康肝，NASH也有希望逆转回脂肪肝。但一旦发展到肝硬化，就无法再逆转了。图片来源：www.sec.gov

　　加州大学圣迭戈分校的肝病学家罗希特·隆巴（Rohit Loomba）指出，现在最大的问题、也就是为什么三分之一的脂肪肝患者会发展出NASH，还没有答案。有的科学家认为，或许脂肪本身就对肝脏细胞有毒，也有一些证据显示炎症和氧化应激才是罪魁祸首。

　　瘢痕组织是否会在布满脂肪的肝脏中扩散，或许还要看肝脏的自我修复能力。杜克大学医学中心的肝病学家安娜·梅·迪尔（Anna Mae Diehl）和同事发现，NASH患者的肝脏修复功能都出现了差错，原因是一条分子信号通路过分活跃，而正常情况下，这条通路只在个体发育阶段比较活跃。在胚胎中，有一种“刺猬蛋白”同其他蛋白一起塑造了脑、肾脏、肠道和其他身体器官。等到个体长大成人，这条通道就会在肝脏中关闭，但是如果肝脏受到损伤，它又会重新开启。在它的刺激之下，某些肝脏细胞就转变成了制造瘢痕的细胞。迪尔和她的同事认为，在NASH患者体内，那些发生气球样变的肝实质细胞可能就祸首。她们在2011年的《病理学杂志》（The Journal of Pathology）撰文指出，肿胀的肝实质细胞会制造大量蛋白、打开刺猬通路。

　　眼下医生对NASH患者还没有什么治疗办法，只是建议他们少吃、多运动。如果一个患者的情况恶化到了肝脏开始衰竭，或许他就要接受移植手术了。但是考德威尔表示，目前看来，“要挽救一个病得很重的人，手段还是有限。”

　　这个严峻的现实或许很快就会改变。许多生物技术和制药公司都已经启动了NASH药物的研发工作，吸引它们的是对长期药物的巨大潜在需求——有人估计，这类药物的市场将达到每年350亿美元。研究者们已经试验、或者希望试验的药物包括维生素E、专治糖尿病的匹格列酮（pioglitazone）、以及大量新的合成物质。“有趣的是，它们的作用模式几乎各不相同。”拉特祖说。

　　有一种药物称为“aramchol”，它混合了一种合成脂肪酸和胆汁酸，目前正处于二期临床试验，以确定它能减少多少肝脏中淤积的脂肪。还有一种“cenicriviroc”，同样处于二期试验，它起初是作为抗病毒药物研发出来的，因为它能阻断免疫细胞上的若干受体分子，而这些分子正是病毒用来侵入细胞的通道。除此之外，它或许也能遏制肝脏的炎症和纤维化。　

　　今年，至少有两种治疗NASH的药物可能开始三期试验，虽然其中的一种已经遭遇了挫折：此前，法国制药公司Genfit研发了一款称为GFT505的药物，它通过刺激分子受体来提高胰岛素的敏感性，从而促使脂肪酸的分解，有274名NASH患者参与了二期临床试验。今年二月，公司宣布GFT505并没有在整体上减少这些患者肝脏内的脂肪或纤维含量，但其中最严重的几个病例确实有所改善。拉提祖表示，Genfit接下来还准备招募2500名NASH的严重患者，并对它们开展三期临床试验。

　　好几个研究者都说，现在最有希望治疗NASH的药物是奥贝胆酸。肝脏会分泌胆汁酸以促进肠道吸收脂肪，从而促进脂肪的管理和糖分的代谢。奥贝胆酸则是一种改进的胆汁酸，　它能刺激一种细胞受体，从而提高细胞对于胰岛素的敏感性，并减少血液中的甘油三酯。

　　去年十一月，圣路易斯大学医学院的布兰特·诺依施万德-泰特里（Brent Neuschwander-Tetri）报告了“FLINT试验”的成果。这是一项二期临床试验，结果显示奥贝胆酸减少了NASH患者肝脏内的纤维组织，说明这种药物有可能逆转疾病的进程。拉文说道：“以前从来没有一种药物产生过这样的效果。”他本人就是这项试验指导委员会的一员。

　　尽管如此，研究者（以及制药公司的投资人）依然相当谨慎。就像隆巴指出的那样，现在试验的药物当中，还没有一种能使50％以上的NASH患者获益。的确，奥贝胆酸是能降低纤维化，但与此同时，它也会增加低密度胆固醇（LDL cholesterol）的含量，而低密度胆固醇又会引起心血管疾病。查拉桑尼表示，这个副作用足以使人担忧，因为“那些病人的冠状动脉本来就很脆弱、易患心血管疾病。”不过，一项奥贝胆酸的三期临床试验还是会在今年夏天开始，2500名肝脏严重纤维化的患者将参与试验。对此，研究NASH的科学同行们第一次感到了希望。在诺依施万德-泰特里看来，NASH的预防和治疗，终于像是一个“可以够到的目标了”。

编译来源

Science, How what we eat is destroying our livers

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