广谱抗癌药再来？ 中国上市日期未定且价格昂贵

　　2018年11月26日，美国FDA批准首个TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib）上市，用于治疗有NTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者，包括成人和儿童。
 
　　根据FDA官网说法，这是FDA第二次批准基于不同类型肿瘤中常见生物标志物的癌症治疗，而不是基于肿瘤起源的身体部位。即“广谱”的由来：肿瘤发生在哪个部位不重要，关键看基因突变的类型，所谓该抗癌药物可以“异病同治”。
 
　　“药是好药，也确实是一种广谱的抗癌药，多种癌种里都有这类突变。不以具体的癌种来分，只要有TRK突变的患者就可以使用这个药物。缓解率也比较高，75%左右的患者肿瘤都能缩小。”美国杜克大学癌症生物学博士李治中对21世纪经济报道表示，“但实际上适用于这个药的患者非常少，这个突变在罕见癌种中比较高，不罕见癌种中比例非常低，尤其肺癌很少，可能不到1%的患者可以从中获益。”
 
　　larotrectinib是拜耳和Loxo Oncology公司共同合作开发的药物，将在美国市场为成人和儿童患者提供口服胶囊和溶液两种剂型。
 
　　对于何时引进这款药物进中国，11月28日，拜耳中国回复21世纪经济报道时称，“拜耳将继续履行承诺，引入更多创新、领先的产品。”未正面回复其在中国注册审批及上市等具体事宜。
 
　　缓解率75%≠治愈率75%
 
　　据拜耳方面称，Larotrectinib在成人和儿童多种类型的实体瘤中，总体缓解率（ORR）为75%；在超过20%的临床试验患者中观察到不良反应。
 
　　FDA基于该药物治疗肿瘤的总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），按照加速流程批准了此适应症。
 
　　“NTRK基因融合是一种罕见的癌症驱动因子，FDA批准Larotrectinib对于此类肿瘤的治疗是一个重要的里程碑。它是专门为这种致癌驱动基因而量身定制的，与患者的年龄和肿瘤类型无关。”Sloan Kettering癌症中心早期药物开发服务主任、同时也是Larotrectinib一项临床试验的全球研究负责人David Hyman介绍，“现在，我们有了首个已获批的针对这种基因改变的且与肿瘤类型无关治疗药物。”
 
　　NTRK基因融合属于染色体改变，会产生异常TRK融合蛋白，可以帮助肿瘤细胞增殖和存活。而Larotrectinib的作用就是专门抑制这些蛋白。由于在成人和儿童许多类型的肿瘤中发现了TRK融合蛋白的存在，所以Larotrectinib得以在多种肿瘤类型中显示了临床获益效果，包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤。
 
　　“TRK融合是罕见的，但却存在于许多不同的肿瘤类型。”拜耳处方药事业部执行委员会成员、肿瘤战略业务部门负责人Robert LaCaze表示，“为那些具有NTRK基因融合的晚期实体瘤患者提供专门的治疗方案是非常有意义的。”
 
　　Loxo肿瘤首席执行官Bilenker认为，“现在更重要的是在所有年龄的晚期实体瘤患者中进行切实可行的基因筛查，这将有助于他们在接受治疗或者参加临床试验中获益。”
 
　　Loxo曾估计，在美国每年可能有5000例新的NTRK阳性肿瘤病例。
 
　　要发现哪些患者中有该类突变需要基因检测。TRK融合肿瘤的诊断可通过特定的检测方法，包括使用新一代测序技术（NGS）和荧光原位杂交（FISH）对NTRK基因融合进行鉴定。肿瘤中存在NTRK基因融合的患者适合被选择接受Larotrectinib治疗。
 
　　但缓解率75%并不等于治愈率75%。
 
　　“治愈率是很难定义的，是存活五年？十年？这个药物是不能治愈癌症的，与其他靶向药物一样，也会出现耐药性，而且患者很快就会出现耐药性。”李治中解释。
 
　　宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛对21世纪经济报道表示，“总体来说，只有1%-2%的癌症有这个突变。谱确实广，覆盖率有点低。在临床试验中，这个药物显示出来的效果是75%的客观缓解率，这确实很不错，其中7%属于完全缓解，意味所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。但是并不等于治愈。临床治愈，需要5年之内都不复发。”
 
　　价格昂贵、市场较小
 
　　由于患者人群较小，Larotrectinib的价格可能非常昂贵。
 
　　据Evaluatevantage消息，拜耳估计，此类TRK融合肿瘤患者每年在美国仅有2500-3000名新患者，因此想要充分利用Vitrakvi，就要制定高价格。其定价大约为每月近33000美元，大约是此前市场预测的两倍；儿童每月花费约11000美元，其剂量根据患者体表面积而有所不同；TRK的测试成本大约为600美元。
 
　　高价的另一个原因可能是此前拜耳为此付出了高昂的合作价格。
 
　　根据此前与Loxo Oncology的协议条款，Loxo Oncology将获得高达4亿美元的预付款。若larotrectinib获批上市，它将有资格获得4.5亿美元的里程碑付款。如果Loxo-195获批上市，Loxo将获得另外的2亿美元，它同时还会从销售额中获得5亿美元的特许权使用费。
 
　　拜耳想从larotrectinib上获得更多商业化的成功。Evaluate Pharma给出的市场预期是，2024年预计larotrectinib的全球销售额为7.7亿美元。
 
　　不过这个市场远远小于“K”药。
 
　　大众对于广谱抗癌药的认知更多来源于之前获批的“K”药。2017年5月，FDA按照分子特征批准了Keytruda用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。

　　K药是FDA首个批准上市的抗PD-1免疫疗法，截至2018年6月，Keytruda是目前全球获批适应症最多的PD-1抑制剂，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、宫颈癌、胃癌等。2018年7月26日，Keytruda也获得了中国国家药品监督管理局审批上市，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。
 
　　由于PD-1/PD-L1抑制剂可以迅速应用到不同类型的肿瘤中，可以预见的广阔市场令研发公司兴奋。以“O”药（Opdivo）为例，目前在超过60个国家及地区获得批准，在美国获批15项适应症，涉及包括非小细胞肺癌在内的8个瘤种。
 
　　目前上市的PD-1抑制剂有Keytruda和Opdivo、PD-L1抑制剂Tecentriq和CTLA4抑制剂Yervoy等。据Evaluate Pharma预测，2020年全球免疫检查点抑制剂市场规模为350亿美元。
 
　　根据Evaluate Pharma《World Preview 2018， Outlook to 2024》中给出的销售预期，“O”药和“K”药均上榜了2024年全球肿瘤药物的销售前五。排名第一的Keytruda销售额将从2017年的38.23亿美元增至2024年的126.89亿美元，复合增长率高达19%，占到全球市场份额的5%；排名第三的Opdivo销售额将从2017年的57.25亿美元升至2024年的112.47亿美元，增长率10%，市场份额5%。