中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的系统评述

一、问题的提出

病毒性肝炎是传染病中造成死亡的主要原因之一，尤其是慢性乙型和丙型肝炎，最终的结局是肝衰竭、肝硬化和（或）原发性肝癌。因对其治疗至今尚没有特效药物，故对人类健康造成极大威胁。在干扰素等抗病毒治疗引入中国之前及引入之后，在临床上均广泛使用中草药（包括中成药和中药有效提取成分）治疗急、慢性病毒性肝炎。但各地区、不同单位使用的变异性很大。在多达几十、上百种治疗肝炎的中草药制剂中，哪些被证明是有效的？证据的强度如何？这一直是临床医生日常医疗工作中所面临的治疗决策问题。以往的传统性综述未能回答这些问题。因此，需要有严格、系统的疗效评价。循证医学的产生及其系统综述为此提供了有力的工具。

由于病毒性肝炎的复杂性，引起肝炎的病毒多达7种，不同的病原学感染的临床结局有很大差异。因此，在进行疗效的系统综述时，有必要按病原分型分别进行。为此，我们对中草药治疗肝炎的问题分做几个专题提出，如中草药治疗急性肝炎、中草药治疗慢性乙型肝炎、中草药治疗乙型肝炎病毒无症状携带者、中草药治疗慢性丙型肝炎等的疗效评价。由于中草药相对于传统的西药而言，被列为另证医学／替代医学的范畴，中医药的治疗又相对为一独立的体系，因此，在疗效评价中，我们将中草药作为～类特殊的干预措施分别与不治疗、安慰剂、非特异性治疗，如维生素类、干扰素和（或）拉米夫定、其他中草药比较其疗效；研究设计按照Cochrane系统综述的要求纳入随机临床试验（因考虑到随机试验的数量不足，本系统综述将半随机对照试验也予以纳入）。该系统综述的过程经历了从1998年向Cochrane肝胆疾病组注册题目、研究方案的撰写及系统综述（1999～2000年）、到完成系统综述，并在电子光盘杂志和杂志上发表研究结果（200年）三个阶段。以下就其中的一篇系统综述摘要介绍如下（详细的评价全文见Cochrane图书馆系统综述数据库，2001年第1期）。

二、序言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的传染性肝病。全世界已有20多亿人口被感染，约3.5亿人成为慢性HBV感染者。慢性携带者易于发生肝硬化与肝癌，全世界每年有100余万患者死于肝病，其中1／3在中国。

慢性乙型肝炎可用a干扰素或拉米夫定治疗，约30％～50％的病人可获得病毒学、肝功能及肝组织学上的缓解。然而，用干扰素治疗即使与拉米夫定联合用药，其复发率仍然较高，且存在严重的不良反应，代价十分昂贵，目前在发展中国家尚未普遍应用。中医药治疗慢性肝病有数千年的历史，很多临床对照试验调查了中草药治疗慢性乙型肝炎的疗效。然而，这些试验的质量与疗效并没有得到系统地评价，而且慢性乙型肝炎的自然进程复杂多变，难于预测，治疗的确切效果尚需要进行长期的随访观察。中医药有独特的病因概念、诊断与治疗理论体系，并用于临床实践。中医学典型的治疗是将多种药物组方成为复方进行辨证论治。这种治疗体系与西医治疗完全不同。因此，本系统综述将中草药作为一种独特治疗方法与安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗，如维生素、肌苷以及干扰素治疗进行比较以评价其疗效。

三、方法

本系统综述根据作者以往发表的研究方案进行。纳入标准如下：随机对照试验（RCT）或半随机对照试验，无论是否采用盲法；②试验纳入一平行的对照组接受安慰剂、不治疗、非特异性保肝治疗或干扰素治疗；③使用中草药作为慢性乙型肝炎的治疗；④疗效评价应随访至少3个月。中草药联用干扰素与单用干扰素比较的随机试验也予以纳入。慢性乙型肝炎的诊断标准包括血清表面抗原（HBsAg）、e抗原（HBeAg）持续阳性6个月以上，血清谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）升高超过正常上限或反复波动，有或没有肝穿活检证实。结局测量包括随访3个月或以上的病死率、肝硬化或原发性肝癌发生率、血清HBV标志（HBSAg，HBeAg，HBV－DNA，e抗原／抗体转换）、肝脏生物化学指标、肝组织病理学、生命质量及不良反应。

文献检索包括电子与手工检索。电子检索数据库有MEDLINE、EMBASE、BIOSIS以及Cochrane肝胆病组、另证医学领域的临床试验注册数据库，Cochrane图书馆对照试验注册库。手工检索中文发表的文献及未发表的文献。文献检索无语种限制。两名评价员独立选择试验并提取资料，如遇不一致通过讨论解决。

纳入研究的方法学质量采用Jadad质量记分法，RCTs分为1~5分（1~2分为低质量研究，3~5分为高质量研究）。非盲法的交替分配半随机试验未报告退出病例及退出原因者，计为0分。此外，随机分配方案隐藏采用Cochrane手册及Schulz等报告的计分方法。根据每一分配组各结局事件的病例数采用意愿治疗分析方法处理资料。如报告中未提供有关资料，应当与研究作者进一步联系以便获取所需资料。统计软件用Cochrane协作网提供的RevMan 4.1。计数资料用相对危险度（relative risk，RR），连续变量采用加权均数差（weighted mean difference），两者均以 95％可信区间（confidence intervals，CI）表示。当试验结果存在异质性时，用随机效应模型（random effects model）表达，反之用固定效应模型（fixed effects model）表示。缺失或失访病例的计数资料应将其计为治疗失败，进行敏感性分析，即“最差情况演示”分析（“ worst-case”scenario analyses）。潜在的发表偏倚采用“倒漏斗”图形分析(funnel plot analysis)，即试验样本大小与效应的回归图示分析。

四、结果

（1）试验特征与质量：最初检索鉴定出521篇文献，其中312篇来自电子检索，209篇来自手工检索。通过阅读标题和摘要，有439篇文献因重复、属于非临床试验或研究目的与本系统评价不符被排除，共计82篇以中、英、德、日和波兰语发表的文章被收集用于评估。31篇RCTS及1篇半随机对照试验报告了将3509名慢性乙型肝炎病人分配到接受中草药治疗与对照治疗对照包括4篇安慰剂，15篇非特异性治疗，l篇未治疗，4篇干扰素治疗或分配到接受中草药加干扰素与单用干扰素治疗（8篇试验）中。这32篇试验中，23篇试验（2573病例）于治疗结束后的随访时间不足3个月。总计9篇RCTs满足全部纳入标准（n=936），其特征汇总于表2-3-4。所有9篇试验均纳入中国病人，平均每一试验的样本量为106名病人，仅3篇试验的病例其临床诊断得到肝活检病理诊断证实。因试验药物不同，未能进行资料合并的Meta-分析。4篇试验研究了单味草药或单味草药的提取成分，4篇试验研究复方制剂，另1篇研究单味药与复方制剂。纳入试验报告的主要结局为病毒标记物、肝功能和不良反应。

表2-3-4: 中草药治疗慢性乙型肝炎随机对照试验的设计特征
-------------------------------------------------------------
试验 例 Jadad 试验 对照 治疗时间 随访
名称 数 记分  药物 药物 （d）    （d）
-------------------------------------------------------------
陈2000 94 2 苦参碱 a干扰素 90 360
黄1993 122 2 苦味叶下珠 维生素，肌苷 30 180
王1991 40 1 强力宁 门冬氨酸钾镁，维生素 180 180
王1994 120 1 猪苓多糖补气解毒汤 维生素C，肌苷 90 90
肖1994 252 2 扶正解毒汤 维生素，肌苷 180 180
严1988 80 3 猪苓多糖 安慰剂 90 90
杨1986 41 2 抗毒丸 安慰剂 105 180
张1993 67 1 山莨菪碱，丹参 维生素C，ATP, 辅酶A 90 180
郑1999 120 1 乙肝三号 y干扰素 90 90
-------------------------------------------------------------
注；* 无资料。

[1] [2] 下一页