CFDA：警惕丙硫氧嘧啶的严重不良反应

     
国家食品药品监管总局（CFDA）日前发布了第63期《药品不良反应信息通报》，提示关注丙硫氧嘧啶的严重不良反应——严重的不良反应主要包括肝功能异常、肝细胞损害、肝炎、胆红素升高、白细胞减少，粒细胞缺乏等。
       
近期，国内药品不良反应监测数据及相关文献资料表明，在长期使用丙硫氧嘧啶的患者中，可能出现抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎，可以累及全身多个器官和系统，如肾脏、肺脏和关节等。累及肾脏常表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全甚至肾衰竭等;累及肺脏常表现为咳嗽、咯血及肺内阴影等;累及关节可以表现为关节疼痛、肿胀等。
       
丙硫氧嘧啶是一种硫代酰胺类抗甲状腺药物，能抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进，其疗效确切，使用方便，价格低廉，因而在甲状腺功能亢进的治疗领域发挥重要作用。国家药品不良反应监测数据库分析提示，近期丙硫氧嘧啶的不良反应报告有所增加，严重不良反应报告中最常见的三个系统分别是肝胆系统损害、白细胞和网状内皮系统异常以及皮肤及其附件损害，此外还发现未在说明书中提示的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎的报告。为使广大医务人员，药品生产企业和公众了解该类药品的安全性问题，指导临床合理用药，降低用药风险，特以专刊形式通报此品种。
       
根据评价分析，国家食品药品监督管理总局建议内容如下：
       
(一)医务人员应及时告知患者可能出现的不良反应，患者服用丙硫氧嘧啶时需定期检查血常规，尿常规，肝生化指标及肾功能，若出现不良反应及时就医。
       
(二)药品生产企业应当加强药品不良反应监测，及时修订丙硫氧嘧啶的药品说明书，更新相关的用药风险信息如不良反应、注意事项等，以有效的方式将丙硫氧嘧啶的风险告知医务人员和患者，加大合理用药宣传，最大程度保障患者的用药安全。
警惕丙硫氧嘧啶的严重不良反应
       
丙硫氧嘧啶是一种硫代酰胺类药物，能抑制甲状腺过氧化物酶，从而阻断甲状腺激素生成，主要用于治疗成人甲状腺功能亢进。目前，我国批准的丙硫氧嘧啶均为片剂。
       
2013年国家药品不良反应监测数据库共收到丙硫氧嘧啶不良反应报告432例，其中严重不良反应报告99例，严重不良反应按系统分类排名前两位的依次是肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常，合计占总例次数的71.5%。此外，还收到5例抗中性粒细胞抗体(ANCA)相关性血管炎的报告。

一、丙硫氧嘧啶的严重不良反应
       
(一)肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常
       
在严重不良反应中，肝胆系统损害以及白细胞和网状内皮系统异常所占比例最高，主要表现为肝功能异常、肝细胞损害、肝炎、胆红素升高、白细胞减少以及粒细胞缺乏等，大部分出现在用药的前三个月内，通过血常规及肝生化检查可以诊断这类不良反应。
       
(二)抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎
       
ANCA相关性血管炎是一种以中小血管炎症和坏死为标志的疾病，起病隐匿，可以累及全身多个器官和系统，如肾脏、肺脏和关节等。累及肾脏常表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全甚至肾衰竭等;累及肺脏常表现为咳嗽、咯血及肺内阴影等;累及关节可以表现为关节疼痛、肿胀等。丙硫氧嘧啶引起的ANCA相关性小血管炎主要出现在长期服药的患者中。
       
【典型病例1】患者，男，18岁，确诊“甲亢”7-8年，长期服用丙硫氧嘧啶100mg，3次/日，期间偶有白细胞减少、肝功能异常等现象，但经对症治疗都能纠正。近6个月来自觉手臂酸痛不适，4月21日在无明显诱因的情况下出现膝关节、踝关节、肘关节酸痛，非对称性，但无发热、无皮疹、无咯血等其他不适。21日门诊查尿常规：BLD 3+、RBC 2022.50/ul、CAST 0.67/ul、PCAST 1/ul、SRC 3.9/ul，白细胞镜检14.0/ul，且肺部CT示双肺多发浅薄云絮样高密度影，示有肺部感染及出血可能，查ANCA、MPO均为阳性。27日收住院请肾内科会诊，怀疑为ANCA相关性血管炎。予头孢哌酮舒巴坦钠1.0g，日2次，抗感染;甲强龙60mg，日1次冲击治疗;丙种球蛋白封闭抗体。至5月3日肺部CT示双肺感染较前明显吸收好转，尿常规检查值有所改善，于5月5日出院。出院后嘱其继续服用甲泼尼松40mg，日1次;雷贝拉唑10mg，日1次;碳酸钙D3片0.6g，日1次;氯化钾缓释片0.5g，日3次。
       
【典型病例2】患者，女，48岁，1999年曾诊断为“甲状腺功能亢进”，经治疗后好转。2012年3月甲亢复发，遵医嘱，口服丙硫氧嘧啶100mg，日3次。2013年3月曾因发热就诊，诊断为“抗甲状腺药物致ANCA相关性血管炎”，经口服甲泼尼龙30mg，日1次，治疗后好转出院。2013年5月16日开始减少丙硫氧嘧啶的剂量，每半月减少50mg。2013年9月15日发现肉眼血尿就诊;尿沉渣示：尿蛋白3+，隐血3+;血管炎相关检查：pANCA(2+)、cANCA(—)、MPO(2+)、PR3(±);提示ANCA相关性血管炎。B超示双肾实质回声稍增高。予以酚磺乙胺1.5g +氨甲苯酸200mg+5%葡萄糖注射液250ml 静脉注射止血治疗及其它对症支持治疗，患者上述病情好转，无肉眼血尿。

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