美发现小细胞肺癌药物靶点

      当癌细胞生长并扩散至全身时它们经历了广泛的遗传变异。一些“驱动”突变帮助刺激了细胞生长失控，而另一些“乘客”突变则只是搭乘了一下顺风车。

        日前，来自麻省理工学院 Koch 综合癌症研究所的研究人员对重编程形成癌症的小鼠体内的这些变化进行了迄今为止最全面的分析，他们发现了出现在肺癌形成特定阶段的一些突变和其他遗传混乱，此外还鉴别出了脱离扩散至其他器官的肿瘤细胞。这项刊登在《细胞》(Cell)杂志上的最新研究指出了一些针对侵袭性癌症类型：小细胞肺癌的潜在药物靶点。小细胞肺癌是一种高度致命的肺癌，目前只有极少的靶向药物。这种癌症与吸烟有关联，通常都是采用具有严重副作用的化疗药物进行治疗。

        研究人员指出，由于对于这些癌症中的驱动突变所知甚少，在针对肿瘤中特异突变或遗传变异的疗法方面小细胞肺癌确实滞后。

追踪肿瘤进展

        研究人员针对缺失两个重要抑癌基因 p53 和 Rb 的小鼠品系展开了研究。这些小鼠形成了小细胞肺癌，但科学家们不知道这些癌症是如何进展的，随后的哪些遗传变异驱动了肿瘤生长。

        在人类小细胞肺癌研究中很难鉴别出这些驱动突变，因为香烟烟雾中强有力的致癌物质会生成许多的突变，其中大多数并不影响肿瘤生长。在这一疾病小鼠模型中，由于小鼠没有暴露于香烟烟雾中只有较少的突变出现，这使得鉴别出关键的驱动因子变得更为容易。

        缺失人类小细胞肺癌中最常见的两大肿瘤抑制基因因 p53 和 Rb 的小鼠，高度模拟人类小细胞肺癌的进程形成了肺肿瘤。这些肿瘤具有高度转移性，往往扩散至肺脏附近的淋巴结处，然后到达肝脏。研究人员分离出了来自这些肿瘤的 DNA ，分析了发生的遗传改变，包括一些遗传突变以及基因或染色体拷贝数变异。

        首先，研究人员将癌症形成早晚期出现的遗传变异进行了比较。他们发现在早期，肿瘤累积了 Mycl1 基因的许多额外拷贝， Mycl1 是一种已知的癌基因，帮助细胞忽视终止生长的信号。 研究人员表示，由于 Mycl1 这么早就发生了突变，其存在于几乎所有的肿瘤细胞中，使得它成为了一个极好的药物靶点。目前没有专门针对 Mycl1 的癌症疗法，但科学家们现正在致力于研发一些靶向密切相关癌基因 MYC 的药物。

        在随后的肿瘤进程中，小鼠癌细胞丧失了 Pten 基因，过去发现在 20% 的小细胞肺癌患者中存在 Pten 突变。在正常细胞中， Pten 调控了重要的 PI3K 信号通路，影响了细胞生长和生存的许多方面。当 Pten 丢失时，这一信号通路变得过度活跃，使得肿瘤细胞能够非常快速地生长。一些靶向 PI3K 信号通路的药物现已进入人类患者早期临床测试阶段。

回溯癌转移

        研究人员还将来自原发肺肿瘤以及随后出现在其他部位肿瘤的细胞进行了比较。这使得他们能够回溯肿瘤细胞的路径，确定哪些肺肿瘤是转移灶的源头。他们发现，尽管来自肺肿瘤的多种细胞亚群可迁移到淋巴结，通常只有来自淋巴结的一种细胞亚群扩散至肝脏。

        研究人员表示，研究数据进一步证实了新兴的观点：转移扩散相当的复杂，有可能是单个癌症内部的不同细胞群四处移动到了不同的位点，这有可能使得治疗复杂化。

        研究人员现在希望能够开展进一步的遗传分析，确定哪些突变使得某些细胞更容易发生转移。他们还计划尝试用一些化疗药物来治疗小细胞肺癌，观察当癌细胞变得耐药之时所发生的遗传改变。

        原文检索：

Genetic and Clonal Dissection of Murine Small Cell Lung Carcinoma Progression by Genome Sequencing

David G. McFadden, Thales Papagiannakopoulos, Amaro Taylor-Weiner, Chip Stewart, Scott L. Carter, Kristian Cibulskis, Arjun Bhutkar, Aaron McKenna, Alison Dooley, Amanda Vernon, Carrie Sougnez, Scott Malstrom, Megan Heimann, Jennifer Park, Frances Chen, Anna F. Farago, Talya Dayton, Erica Shefler, Stacey Gabriel, Gad Getz, Tyler Jacks. . Cell, 13 March 2014; DOI: 10.1016/j.cell.2014.02.031