留美学者取得新冠疫苗研究重大突破

留美学者取得新冠疫苗研究重大突破

想象一幕这样的画面：只需打一次加强针，就可预防新冠病毒所有变异株，并且有效期是10年， 打完加强针以后2周就可摘掉口罩，回归疫情以前的生活，全球新冠大流行很快结束。是不是令人神往？这个加强针就是常规破伤风疫苗!

来自美国康涅狄克州百灵医疗公司的邓卫文博士和宾州大学教授Sweeney博士不久前在美国的疫苗X杂志发表了一项研究成果：新冠多肽疫苗混合常规破伤风疫苗以后免疫接种，可大大增强新冠多肽疫苗的有效性。这是新冠疫苗研究方面的一项重要成果！因为同样的方法，就是混合接种常规破伤风疫苗, 可用于提高新冠灭活疫苗的有效性，有可能达到或者超过新冠mRNA疫苗的功效，同时也避免了mRNA疫苗的副作用。另外，以前接种过新冠疫苗的成年人，现在都可以打常规破伤风疫苗，作为广谱加强针，来预防新冠病毒变异株感染和减轻新冠肺炎的临床症状。这样一来，就有可能很快终结全球新冠大流行。就此公众号“细胞与基因治疗领域”采访了邓卫文博士，对一些相关问题进行深度解析。

问：您能谈谈这项新冠多肽疫苗研究的具体内容吗？

答：这项研究开始于2020年7月， 历时2年3个月, 在美国费城的常春藤名校宾州大学完成。我根据新冠病毒原始毒株和当时流行的3个变异株 （就是阿尔法, 贝塔, 和 伽马） 的刺突蛋白的氨基酸序列，设计了45个新冠多肽疫苗，覆盖了刺突蛋白1273个氨基酸中的很多部分，然后让新泽西州的GenScript的公司合成了这45个多肽，再将这45个多肽混合制备成多肽疫苗鸡尾酒，用来预防新冠病毒原始毒株和这3个变异株的感染。我的合作伙伴Sweeney博士是宾州大学的讲席教授，在他领导的宾州大学兽医学院临床研究中心，他用我的多肽疫苗鸡尾酒混合破伤风疫苗以后，通过肌肉注射免疫接种马两次，前后相隔3周, 然后把第5周 （就是第二剂后两周）的马血清寄到犹他州立大学抗病毒研究所来检测马血清中的中和抗体滴度。这个研究所的检测人员用新冠病毒原始毒株，德尔塔变异株， 和奥密克戎变异株的活病毒来感染细胞, 然后用马血清来中和病毒感染，发现马血清中和了德尔塔变异株活病毒的感染，相当于莫德纳(Moderna) 公司mRNA疫苗接种者血清的一半功效。众所周知，虽然多肽疫苗没有任何副作用, 但是多肽疫苗的免疫功效非常差，美国食品和药物管理局尚未批准任何多肽疫苗。我们的这项研究在世界上首次证明把多肽疫苗和破伤风疫苗混合以后免疫，可以大大提高多肽疫苗的功效。这个方法不但可以用于新冠多肽疫苗，而且可能用于其他疾病比如癌症和艾滋病的多肽疫苗，意义重大！

问：您能谈谈这篇新冠多肽疫苗研究论文的发表过程吗？

答：我是这篇论文的通讯作者，Sweeney 博士是共同作者。预印本于2022年6月8日在线发表于SSRN【1】, 迄今已被阅读超过5300次，下载超过140次。这篇论文于2022年10月19日发表于Vaccine: X 杂志【2】。审稿人是杂志副主编 （梅奥诊所的多肽疫苗专家），一位欧洲疫苗专家，和一位亚洲疫苗专家。论文的题目是“给马肌肉注射新冠多肽疫苗和破伤风疫苗的混合物可诱导针对德尔塔变异株活病毒的中和抗体”，在文章中，我们证明了破伤风疫苗可以大大增强新冠多肽疫苗的功效，这就是我们的发明。具体内容如下：多肽疫苗由于其低免疫原性而免疫功效不佳，破伤风疫苗因其高免疫原性而非常有效，美国疾病控制中心仅建议成年人每 10 年进行一次破伤风疫苗加强注射。一些研究人员甚至认为，仅在儿童时期接种疫苗，一个人就会对破伤风产生终生免疫力。为了提高新冠多肽疫苗的功效，我们发明了一种新方法，就是将新冠多肽疫苗与破伤风疫苗混合，借用破伤风疫苗中的佐剂 （即铝盐佐剂）和抗原 （即破伤风类毒素）。就是用破伤风疫苗的佐剂作为新冠多肽疫苗的佐剂，用抗破伤风类毒素的 T 辅助细胞分泌的细胞因子来增强 B 细胞和细胞毒性T细胞对新冠多肽疫苗的免疫反应。这个发明很重要，因为多肽疫苗比所有其他疫苗 （就是重组蛋白疫苗、灭活的全病毒疫苗、腺病毒载体疫苗，和 mRNA 疫苗）的功效都差。既然多肽疫苗与破伤风疫苗混合以后可诱导产生针对德尔塔变异株活病毒的中和抗体，那么如果把其他疫苗与破伤风疫苗混合以后免疫人群，这些疫苗的功效也会大大提高，就有可能很快结束疫情！在论文的讨论部分，我们指出: 由于这45个新冠多肽疫苗鸡尾酒中有3个是针对德尔塔变异株的关键突变D614G，仅用这3个多肽疫苗混合破伤风疫苗以后免疫接种，就有可能产生针对德尔塔变异株的中和抗体, 应该马上做小鼠实验和临床实验。在论文的讨论部分，我们还提出了一个学说，就是用破伤风疫苗作为新冠疫苗的加强针来结束新冠疫情。由于世界上超过 70% 的人口已经接种了至少一剂新冠疫苗, 破伤风疫苗可单独使用来作为新冠疫苗的加强针, 预防新冠病毒变异株感染和降低新冠肺炎症状的严重程度。如果现在成年人补打破伤风疫苗，那么就可能很快结束全球新冠大流行。

问：您能谈谈这篇论文的影响力吗？

答: 论文发表以后，比利时布鲁塞尔自由大学的微生物学家 Rene Wintjens 博士是这样评价的：“这是一项很有意义的工作。破伤风疫苗在增强自身免疫反应的同时，也增强了新冠多肽疫苗的免疫反应。破伤风疫苗可以被看作双重加强针，来偶联佐剂和破伤风类毒素的加强作用。我知道有几个研究团队现在正在把以多肽或者蛋白质为基础的新冠疫苗与另外一个众所周知的常规疫苗结合来增强新冠疫苗的有效性” 。

英国主办的“2022疫苗大会“ 邀请我于11月17日做了题为”破伤风疫苗作为新冠疫苗的加强针“ 的大会报告。这个加强针不但有效期长达10年，而且是一个很可能可以预防所有新冠病毒变异株和减轻新冠肺炎症状的广谱加强针。

美国媒体上有一些人给了我如下的反馈：（1）. 我先生今年打了破伤风疫苗加强针，我们两个人也都打了新冠疫苗，上个月我们两个人都感染了新冠病毒，我的症状比他的症状既严重又时间长。（2）. 您的研究可以解释我的情况：上个月我全家都得了新冠肺炎，我没有得，我在去年打新冠疫苗加强针的同时也打了破伤风疫苗。（3）. 我在2020年手指头被砍伤，缝了针，在医院里我打了破伤风疫苗，因为记不住以前什么时候打的破伤风疫苗，为了保险起见， 就再次打了破伤风疫苗。到目前为止我没有感染新冠病毒，我也打了三针新冠疫苗。（4）. 我在感染新冠病毒以前9个月打了破伤风疫苗，我在酒吧工作，我总共感染了3次新冠病毒，都没有症状。而与我一起工作的老板感染新冠病毒以后住院了3天。（5）. 去年我赤脚走路踩在一根建屋顶的钉子上，我已经20年没有打破伤风疫苗了，所以我就去医院打了破伤风疫苗。今年1月份，我女朋友得了新冠肺炎，我的核酸检测结果一直是阴性，虽然我们住在一起，睡在一起，在隔离期间我们仍然保持亲密关系。（6）. 我在新冠疫情期间打过一针破伤风疫苗， 我没有感染过新冠病毒。我也打过两针阿斯利康疫苗和一针辉瑞疫苗加强针，我的破伤风疫苗是在打第二针阿斯利康疫苗同一个月打的，我用车库里的锯子把我的大拇指砍伤了，急症室的医务人员当时担心是不是应该把两个疫苗时间如此接近地打，最终他们还是给我打了破伤风疫苗。

问：您的这项研究对于新冠肺炎灭活疫苗公司有何帮助？

答：如果把他们的灭活疫苗与常规破伤风疫苗混合以后免疫人群，就很可能大大提高灭活疫苗的有效性。这些公司应该马上开始做临床试验。低效性是灭活疫苗的缺点，破伤风疫苗很可能可以帮助克服它。因为我们的这项研究证明了把破伤风疫苗与新冠多肽疫苗混合以后接种，多肽疫苗的功效大大增强。所以，如果把破伤风疫苗与新冠灭活疫苗混合以后接种，灭活疫苗的功效也应该大大增强，这就解决了灭活疫苗功效差的难题！

问：您的这项研究对于广大老百姓有何帮助？

答：由于世界上超过 70% 的人口已经接种了至少一剂新冠疫苗，这些人单独接种破伤风疫苗就有可能预防新冠病毒变异株感染, 减轻新冠肺炎症状。应该马上开始做临床实验。也应该马上开始做流行病学的病例回顾性调查，比较过去3年里接种过常规破伤风疫苗的成年人与没有接种过的成年人在新冠病毒感染率和新冠肺炎症状轻重等方面的区别。如果成年人现在都去打常规破伤风疫苗，作为所有新冠疫苗的广谱加强针，激活已有记忆的免疫应答，因为破伤风疫苗的有效性为10年， 未来10年中很可能都可以预防新冠病毒变异株感染，减轻新冠肺炎症状，甚至很快终结全球新冠大流行。

问：您能谈一下破伤风疫苗的接种规定吗？

答： 美国疾病控制中心对美国人接种破伤风疫苗有如下建议：1. 儿童打5 针 破伤风疫苗（2个月大，4个月大，6个月大，15-18个月大，4-5 岁大, 各打一针DTaP）。2. 青少年打1针破伤风疫苗 （11-12岁大, 打一针Tdap）。3. 成年人每隔10 年打1针破伤风疫苗 （Td 或者Tdap）。如果受伤或者怀孕， 再多打一针破伤风疫苗 （Td 或者Tdap）。美国疾病控制中心同时指出，破伤风疫苗是安全的。 副作用可能发生，但是很轻微，不会影响人们的日常活动。

另外，美国惠普企业公司的研究人员发表过一篇通过人工智能分析医学大数据的新冠肺炎的论文【3】。论文的题目是： 是不是破伤风疫苗的接种减轻了新冠肺炎的症状？ 作者指出：人工智能推测儿童新冠肺炎症状轻的原因可能是因为儿童在12岁以前总共打过5针破伤风疫苗，成年人是每隔10年打一针破伤风加强针，很多成年人还漏打，从而造成儿童与成年人新冠肺炎症状轻重不同。该论文的作者还指出，破伤风类毒素的氨基酸序列与新冠病毒刺突蛋白相似，这就使得常规破伤风疫苗有可能引起交叉免疫反应来起到对新冠病毒感染的免疫保护作用。另外，西班牙马德里康普顿斯大学免疫学家Pedro A. Reche博士和美国洛杉矶的一个免疫研究团队分别证实：常规破伤风疫苗与新冠病毒刺突蛋白有很强的B和T细胞交叉免疫反应，这很可能是打了5针破伤风疫苗的儿童和额外打了一针破伤风疫苗的孕妇的新冠病毒感染率低和新冠肺炎症状轻微的原因。这两篇论文如下：Reche PA. Potential Cross-Reactive Immunity to SARS-CoV-2 From Common Human Pathogens and Vaccines. Front Immunol. 2020 Oct 16;11:586984. Vojdani A, Vojdani E, Melgar AL, Redd J. Reaction of SARS-CoV-2 antibodies with other pathogens, vaccines, and food antigens. Front Immunol. 2022 Sep 23;13:1003094.

美国每年有大约30例破伤风病人，基本上是从来没有打过破伤风疫苗或者没有坚持10年打一针破伤风加强针的成年人。所以，成年人每隔10年打一针破伤风加强针是有必要的。成年人补打常规破伤风疫苗，只有好处，没有坏处。

问：您能总结一下这项研究对结束全球新冠大流行有何帮助吗？

答：破伤风疫苗为新冠疫苗提供了：1. 佐剂； 2. 细胞因子； 3. 针对新冠病毒刺突蛋白的交叉免疫反应。这三项功能使得常规破伤风疫苗很可能成为所有新冠疫苗的广谱加强针 ，而且有效期长达10年。

邓卫文博士简介

 
复旦大学医学学士，获得施李月卿奖学金；复旦大学微生物学与免疫学硕士，师从乙型肝炎病毒专家闻玉梅院士；美国杜兰大学分子与细胞生物学博士，师从骨髓间充质干细胞专家 Darwin J. Prockop 院士和世界Top 50 药理学家 Philip J. Kadowitz 教授；美国斯坦福大学遗传学与基因组学证书。邓博士先后在中国科学院上海细胞生物学研究所，意大利国家癌症研究所，美国的一些大学，医院，和公司从事免疫，干细胞，和基因诊断工作，拥有一项授权的美国专利，现为美国康涅狄克州百灵医疗公司 （Behring Therapeutics, Inc.）的首席科学家。