红斑狼疮诊治经验记要

　　临床治疗最新进展

　　解放军总医院风湿科专家刘湘源副教授介绍了系统性红斑狼疮治疗进展，主要有新型免疫抑制剂及旧药新用、免疫净化、生物制剂等等。在新型免疫抑制剂及旧药新用方面，详细介绍了骁悉(霉芬酸酯)、环孢素A、FK506(他克莫斯,tacrolimus)、爱若华(来氟米特)、溴隐亭(麦角环肽)、反应停、脱氢表雄酮、丹那唑等药的药理、药效及临床应用。

　　骁悉(霉芬酸酯)可选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。激活的淋巴细胞主要依赖经典合成途径(正常淋巴细胞可通过补救途径)合成嘌呤，故骁悉对增殖的淋巴细胞(T细胞和B细胞)有很高的选择作用。可改善全身表现，如发热和关节炎等；降低ANA、dsDNA抗体、ANCA、TNF(滴度，使C3及C4水平升高，对难治性狼疮肾炎有效。其对狼疮肾炎的治疗，效果与环磷酰胺（CTX）2～5mg/kg/d+强的松疗效相仿(76%)，对激素及常规CTX无效的狼疮肾炎，骁悉+激素冲击疗效优于甲强龙+CTX冲击疗效。同时骁悉有逆转肾血管病变的作用，无肝、肾毒性和骨髓抑制，很少引起闭经及白细胞减少，尚无致突变的临床报道，患者的依从性高。

　　环孢素A，为T细胞早期激活抑制剂，可与亲环孢菌素蛋白形成复合物，并结合细胞内钙调磷酸酶，干扰丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，影响IL-2的激活和释放，抑制T淋巴细胞由G0期至G1期的增殖。环孢素A对狼疮肾炎有效,尤其对CTX治疗无效或不能耐受者较为适用。但对狼疮性肾炎不利于改善远期预后。且停药后病情易反跳，对中国人的毒副作用大。

　　爱若华(来氟米特)是美国FDA于1998年批准用于类风湿性关节炎（RA）治疗的异恶唑类免疫抑制剂,1999年开始在国内应用。能抑制二氢乳清酸合成酶，阻断嘧啶核苷酸的经典合成途径，减少嘧啶形成，抑制活化的T细胞和B细胞的DNA和RNA合成，主要作用于细胞分裂的早G1期(甲氨喋呤为晚G1期)。

　　在免疫净化方面，刘副教授介绍了免疫重建和免疫清除。免疫重建主要指造血干细胞移植，始于1997年，适于免疫抑制剂及激素疗效不佳的严重顽固性狼疮，但重要脏器功能仍处代偿期的严重顽固性狼疮患者，因有部分患者复发，且有一定风险，应严格掌握适应症。移植手术常用自体外周血干细胞移植，因细胞收集方便,无多部位采骨髓之痛苦；且植入概率较高,康复快,重建造血和免疫功能快；并发症和与移植相关的死亡率较低；但外周血常混有成熟的自身反应性T细胞较多，须充分去除，否则易失败和复发。

　　免疫清除包括了血浆置换、免疫吸附、选择性细胞清除和双重过滤。其优点是能迅速减少血液中的抗体和免疫复合物较快改善病情，但仍属短期缓解病情的权宜疗法,需和激素及免疫抑制剂配合应用，同时也有并发感染、凝血障碍、水和电解质失平衡等副作用，且价格昂贵。

　　血浆置换属尚有争议的疗法，免疫吸附则是在血浆置换基础上发展而来的新疗法，可吸附免疫球蛋白、巨噬细胞、单核细胞或单个核细胞，短期内有效清除循环中的自身抗体和免疫复合物。

　　联合免疫抑剂(如CTX小冲击)则既有近期疗效,又可能取得远期效果。其适应症为：经正规治疗无效、免疫球蛋白明显增高、有多种高滴度自身抗体、无重要脏器严重损害的非晚期患者；存在感染等情况时不宜使用大量免疫抑制剂的患者；特殊情况，如妊娠合并胎儿心脏传导阻滞患者等。

　　在生物制剂方面，刘副教授介绍说，SLE是T细胞介导、以B细胞功能异常为特点的自身免疫病，B细胞与Th细胞相互作用是最重要的一环，多数情况下，B细胞的活化及分化成浆细胞需Th协同，B细胞与Th相互作用导致彼此的活化与增殖。因而生物制剂的应用，一是针对B细胞如LJP394、抗CD20单抗、抗CD22单抗、抗B淋巴细胞刺激因子(Blys)的单抗；二是针对B细胞与Th细胞相互活化；三是针对补体如抗补体C5单抗；四是针对细胞因子如TNFα拮抗剂。

　　有关系统性红斑狼疮的治疗，认为对无累及重要脏器的早期轻中度活动性狼疮，推荐使用小剂量强的松；对暴发型狼疮、进展型肾炎、中枢神经系统狼疮、严重血液并发症的重症患者，应用攻击性治疗，如甲基强的松或环磷酰胺冲击；对有重要脏器受累者，预计使用激素的疗程>2个月,剂量>10mg/d，很快出现激素不良反应或激素难以下撤者，应尽早合用免疫抑制剂；狼疮肾炎诱导缓解期治疗仍首选CTX冲击治疗；当一种免疫抑制剂治疗无效(7～10周肌酐、尿素氮、补体、抗ds-DNA抗体和尿蛋白无好转),应换为另一种或合用一种作用机制不同的免疫抑制剂；对难治性患者的联合用药,原则为选择作用机制互补,而毒性不叠加的药物；经用环磷酰胺无效者，可换为霉芬酸酯或硫唑嘌呤(阻断嘌呤合成)，仍无效者,可换为来氟米特(阻断嘧啶合成)，后三者均属DNA或RNA合成抑制剂；来氟米特可与MTX联合，前者主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤为晚G1期；如联合用药，与器官移植一样，联用T细胞激活抑制剂和抗代谢药可产生协同作用，而不增加毒性；羟基氯喹或磷酸氯喹的应用，可减少激素用量,防止激素减量引起的病情反跳、降低激素所致的高脂血症、高血糖、动脉硬化和血栓形成的危险性、明显降低无重要脏器受累的患者在今后5年内发展为脏器严重受累的危险性、改善皮肤和关节症状、缓解乏力、提高安全性和耐受性。

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