杭州20名癌症患者参加基因编辑临床试验死亡，一大拨领导被免

吴式琇和贺建奎存在不同的伦理问题

和贺建奎的基因编辑婴儿有所不同，吴式琇团队的这项试验，并不像贺建奎一样对健康人体胚胎进行编辑，而是在对多种治疗方式无效的晚期癌症患者身上进行。后者所面对的伦理学问题没有前者那么严重。像CAR-T等针对晚期癌症病人的细胞免疫疗法均属于此类。

CRISPR技术创始人，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna曾明确指出这两件事的区别。她表示，基于CRISPR的临床试验已在癌症患者、镰状细胞病患者和眼疾患者上开展。基因组编辑的许多应用将涉及到个体的体细胞变化，而不是可遗传的生殖系变化。尽管人类胚胎的编辑是相对容易实现的，但很难把它做好，并且很难对终身的健康结果负责。她呼吁在全球暂停可遗传的人类基因组编辑，甚至应该通过立法加以明确。

那么，为什么都是基因编辑技术，用于细胞和用于胚胎会引来科学家们完全不同的立场呢。

首先我们要知道，基因编辑用于细胞治疗，并不会对人类遗传物质带来改变，因此不会导致人类基因的变异。在这个大前提下，通过基因编辑治愈个体疾病，提高生存质量，当然在伦理允许的范围之内。

而一旦基因编辑用于人类胚胎，就是人为改动了人类遗传物质，这种变化会一代一代延续下去。但事实上，人类到今天也没有完全认知清楚每一个基因的全部属性，谁也不知道，某个在当下看来会让人更健康的基因修改，会不会在未来给人类带来不可预计的灾难后果。

美国太保守，还是中国太激进?

全球有不少基因编辑试验在进行。

2018年12月1日，就在贺建奎事件之后几天，美国华人科学家张锋创建的公司Editas Medicine宣布，美国FDA已经批准该公司开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者（LCA10）的临床试验。

而中国的临床试验进行得更早一些。

除了吴式琇团队之外，2016年7月，四川大学华西医院的肿瘤学家卢铀以及他的团队，开始在肺癌患者中实施CRISPR-Cas9基因编辑试验。

据《华尔街日报》统计，自2015年以来，中国至少有86人接受了CRISPR基因编辑临床试验。

但这是否意味着吴式琇团队的临床试验不存在科学伦理问题？目前从事肿瘤免疫治疗药物研发的原中国科学院研究员、北京协和医学院教授王晨光认为，从目前现有的资料来看，杭州肿瘤医院的这项试验在开展前，仅由杭州市肿瘤医学院医学委员会出具伦理审查报告，并未有其它专业机构参与，有些草率。

与此相对比，在美国费城的一所知名医院，试图在晚期癌症患者身上开展CAR-T细胞疗法试验，伦理审查在学校出具伦理审查报告之外，还要经过美国FDA审查，整整两年，伦理审查都没有通过。

而在中国，进行如此重大CRISPR基因编辑试验，却只需本院的几名专家出具伦理审查报告即可通过。

这与长期以来，中国细胞疗法的监管大环境有关。细胞治疗领域“一抓就死、一放就乱”的局面一直存在。

上世纪90年代在中国开展的细胞治疗，一直存在监管的灰色地带。细胞免疫治疗的监管一直在卫生行政部门和药监局之间摇摆。（见八点健闻《魏则西去世三年后,医院细胞疗法收费要解禁了》一文）。

很长一段时间内，只需医院的伦理审查委员会通过，医院即可开展细胞疗法的试验和治疗，导致许多中小型医院蜂拥开展细胞疗法。三年前的魏则西事件，当时的国家卫计委仅收紧了用于收费治疗的细胞疗法，却对于临床研究依旧放开。

上海市公共卫生中心临床中心的一位主任医师谈到，2014年以后，反倒是有研究实力的大型三甲医院怕担风险，伦理审查委员会收紧了细胞治疗临床试验的审批，但许多中小型医院却一如既往，并未收手。

临床试验的技术瑕疵

据上述信息，在杭州肿瘤医院的临床试验中，2017年3月至2018年1月期间， 在21名进行了CRISPR基因编辑的晚期食管鳞状细胞癌患者中，已有20人死亡。

这20人的死亡是否因临床试验导致？晚期癌症患者，随时都有可能因并发症死亡。辨别病人是否因临床试验而死，还是因并发症而死，需要医院提供有关病人死因的详细材料，但杭州肿瘤医院并未给出材料，凭已有的披露，难以判断。

在细胞疗法中，导致病人死亡的主要是“细胞因子风暴”，它会引发多器官衰竭，威胁生命。因此，在细胞疗法中，如何应对致人死亡的“细胞因子风暴”，非常考验操作者的技术水平。王晨光认为，CRISPR基因编辑可能导致的“细胞因子风暴”，比CAR-T疗法有过之而不及。“因为在CRISPR/Cas9基因编辑过程中，Cas9被引入细胞。已经有研究表明Cas9表达会诱发体内免疫反应，也有可能导致细胞治疗的致命副作用：细胞因子风暴。”

杭州肿瘤医院所运用的是CRISPR技术，科学界人士普遍认为，应用前景无限广阔。

我们和基因相关的遗传性疾病，都不是缺失，而是点位错了。换句话说，对于这类病人，通过放入一个完好的基因不能解决问题，而只能想办法，把那个错误的基因改成对的。

这件事情在逻辑上非常简单。第一步，找出出错的基因。第二步，把错的那一段剪下来。第三步，把正确的缝上去。但事实上，人体内有30亿对基因，如何正确找到错误的那个，又要极其精准地剪切缝合。经过多年的迭代研发，2013年，CRISPR基因编辑技术已经被证明十分成熟，人类可以在控制脱靶率的前提下，非常精确地对细胞进行修剪。

王晨光认为，这项技术往往用于修复有缺陷的基因，而且对某些基因缺陷疾病取得了良好的治疗效果。而杭州肿瘤医院做的试验，是把晚期肿瘤患者的T细胞上的PD-1敲掉，“PD-1是T细胞正常表达的蛋白，参与免疫功能调节。把这样表达一个有正常生理功能蛋白的基因敲掉和当前用抗体手段阻断PD-1和PD-L1结合不能划等号，可能带来的问题还需要更多研究才能搞清楚。从这个角度看，这项临床试验从科学性、技术性和伦理上都很难让人理解。”

基因编辑技术空间广阔，因此更应该谨慎。

Jennifer Doudna不久前在《Science》杂志上发表文章评论贺建奎事件一周年，她写道基因编辑技术“迫切需要适当的法规。对于违反法规的人，应考虑剥夺经费和发表权限。确保负责任地使用基因组编辑，将使得CRISPR技术能够造福数百万人并发挥其革命性的潜力”。

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