生物标志物可作中医药研究指标

　　解决中药复方研发难题

　　当代的健康问题不是病原体非常明确的单因素导致的疾病，主要的问题是多因素导致的复杂疾病，往往还讲不清它的病原体。现代医学对此必须要有调整，要有系统性的思考。在这样的情况下，中医整体的、多靶点的、多层次的作用和调节就显示出重要的价值和意义。

　　中药材里面含有很多成分，形成了化学系统，进入人体后，人体内部多个系统、多个靶点，形成多因素的调节。同时还有化学系统、生物学系统复杂的相互作用。而中药复方可以满足人体复杂作用产生的需求，是中药的特点和优势。理想的复方应该是安全、有效、质量可控、机理清晰。机理清晰包含了作用机理和组方机理，组方机理应做到组方合理、配比恰当、剂量合适，要实现药效协同、毒性拮抗、代谢有益、靶标互补。

　　中药复方研究存在三大难点：一是药物复方需要从多组分、多剂量、多配比中优选，多变量、多指标的优化，工作量十分巨大。二是中药的辨证论治、随症加减原则，使得临床积累了大量的不同人群、不同组分、不同配比、不同剂量的个体化疗效数据。最佳中药复方理应从这些临床数据中提取，而不应完全通过动物实验筛选。但由于缺少方法学支撑，使之成为中医药临床研究中的重大技术难题。三是中医证候疗效反应总体疾病状态，通常多由非特异性症状群（如饮食起居等）表示，这些症状群在敏感性和精确性上常难获公认。以上问题，需要探索和发展新的中药研发模式来解决。这就产生思考，能不能用生物的一些特异性的指标或者标志物，在中医证候判断、中医药疗效判断方面发挥作用。

　　判断中医证候疗效

　　近年来，中药研发出现新的趋势。在研究选题上，日益重视遵循转化医学的理念；在研究过程中，日益强调采用和遵循标准规范。于是就产生了研究深入化、定量化、系统化的特点。在这种情况下，启动中医证候疗效的生物标志物研究。

　　中药通常以多组分作为多靶点的方式发挥作用，表现为整体状态的综合改变，这与西医单一疗效指标有所不同，但目前采用的中医证候疗效一些症状群往往缺少特异性，其生物学基础也不清楚，而血液神经-内分泌-免疫学网络调控作用及尿代谢组学指标等，涉及大量内源性物质的变化，可能比较充分地反应了患者整体状态。通过研究发展为中医证候疗效非常恰当的生物标志物。所以在生物机制的探索、组方机制的研究、疾病单一主要疗效指标、证候综合疗效与生物学基础这些方面，都可以找到生物标志物重要应用的需求。

　　举肾本质和肾阳虚证研究的例子。沈自尹院士在上世纪50年代率先对中医称为“命门之火”的肾阳进行研究，发现肾阳虚证病人的尿17-羟皮质类固醇值明显低下，经补肾中药治疗可以恢复正常。这一结果得到了国内和日本多个研究单位的重复与公认，用科学的方法在国际上证实了肾阳虚证的特定物质基础，将尿17-羟皮质类固醇看作是肾阳虚证候的生物标志物。

　　再如慢性乙肝的证候生物学研究中，我们采集研究了患者的血液样品和尿液样品，初步揭示了慢性乙肝主要证候分类的生物学物质基础，发现可用作证候判断和评价的标志性物质和差异表达谱，并建立了可基本准确判别和预测慢性乙肝中医证候的数学模型。近期通过分析发现，以6个基因组合的表达谱作为判断标志，可对慢性乙型肝炎肝胆湿热证、肝郁脾虚证、肝肾阴虚证进行准确预测，预测准确率达到92.31%。组学信息整合揭示了慢性乙肝主要证候的部分关联机制，肝胆湿热跟糖代谢异常相关，肝郁脾虚以糖和氨基酸代谢异常为主，肝肾阴虚以氨基酸代谢异常为主。这一结果也提示了慢性乙肝证候虚实演变的病理机制。根据这些规律建立模型，用这些模型来判断证候，也可以作为整个疗效的判断，以6个基因组合的表达谱即可对3种证候达到100%判别。

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