中医药治疗急性白血病的新思路

急性白血病(Acute Leukemia,AL)是起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。长期以来，中药治疗AL主要模式是中药加化疗，起着增效减毒的协同作用，思路较为局限，不少临床报道疗效评价缺乏客观对比性。近年来，由于AL基础研究的加强，AL生物学治疗研究的深入，特别是分子生物学的进展很快，为探讨中药治疗AL提供了新的思路和途径。

1　诱导分化(Induce differentiation)
　　
白血病是一组异质性造血系统恶性肿瘤，不同型白血病即是造血干/祖细胞分化受阻于不同阶段的结果。白血病细胞这种分化障碍能否被解除，还是一种不可逆的完全缺陷，直接关系到治疗方针。80年代以来，肿瘤细胞的诱导分化治疗已成为肿瘤治疗的研究热点之一。被国外学者称为“中国革命”的全反式维甲酸的研究及其在急性早幼粒细胞性白血病(APL)中的应用更推动了国内外诱导分化研究的进展。由于不少诱导分化剂毒性副作用大，限制了其临床运用，因此探讨高效低毒的诱导分化剂已成为主要方向之一。如人参茎叶总皂甙诱导人早幼粒白血病细胞株HL-60细胞、单核样白血病细胞系U-937向单核-巨噬细胞方向分化，还可诱导K562生成血红蛋白〔1，2，3〕，丹参酮IIA、淫羊藿甙等通过体外细胞培养实验证实亦具有诱导HL-60细胞向粒细胞分化的作用〔4，5〕。张莉萍等〔6〕报道100mg/l苦参碱可诱导K562向红系分化，苦参碱作用后的K562细胞，其端粒酶活性明显受抑，且细胞周期明显改变，S期细胞数显著降低，认为苦参碱对K562细胞的诱导分化作用与此有关。

2　细胞凋亡(apoptosis)
　　
凋亡作为一种直接的死亡方式，与细胞增殖两者互补，以维持正常组织内稳态，是近年来才被人们关注的。1992年孙鸿德〔7〕首先报道“癌灵1号”加中药治疗APL32例，完全缓解(CR)率65%。此后哈尔滨医科大学经多年研究将“癌灵1号”有效成分三氧化二砷提取用于临床，认定“癌灵1号”的作用主要是通过砷剂实现的。1996年张鹏等〔8〕运用三氧化二砷注射液治疗72例APL，CR率52.3%～73.3%，且毒副作用较少，没有1例发生骨髓抑制。虞荣喜等〔9〕报道运用713针剂治疗复发性APL5例，均在使用713针剂一疗程后完全缓解，并与维甲酸和联合化疗无交叉耐药性。而其作用机理正与细胞凋亡有关。96年王振义指出砷剂治疗能引起细胞凋亡，肿瘤细胞株可见核碎裂，出现凋亡小体，凋亡细胞数与时间和量呈依赖关系，且三氧化二砷对bc1-2基因的表达具有下调的作用，而bax、bc1-x、c-myc和P53基因的表达不受影响，说明抑制细胞凋亡的调控基因受到遏制，使白血病细胞走向凋亡〔10〕。之后，唐?等〔11〕报道氧化砷对APL细胞(NB4)存在双重作用，高浓度氧化砷选择性诱导NB4细胞凋亡，低浓度氧化砷诱导新鲜NB4细胞部分分化。不同 浓度氧化砷均能快速调变和降解PML-RARa蛋白。氧化砷通过诱导APL细胞凋亡来治疗白血病可能是单一无机化合物经诱导细胞凋亡途径有效地治疗恶性肿瘤的第一个成功范例。此外，雄黄是复方青黛片治疗APL取得高缓解率的中药成分，主要成分是二硫二砷。白月辉等〔12〕报道雄黄具有诱导NB4和HL-60细胞凋亡作用。从中药中提取出来的三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、榄香烯等体外实验表明对白血病细胞株有诱导凋亡的作用〔13，14，15〕。王蓉蓉等〔16〕观察到1～10mg/ml的补肾化瘀药(丹参、坤草、枸杞子、淫羊藿、黄芪、白术、甘草)对HL-60细胞无明显的细胞毒性作用，但可抑制HL-60细胞增殖，诱导其凋亡。

3　逆转白血病细胞的多药耐药
　　
白血病细胞的多药耐药(Multidrug resistance)是指白血病细胞同时对多种结构和不同作用机制的抗肿瘤药物耐受。限制了抗肿瘤药物的疗效，是白血病化疗失败和白血病复发的主要原因，也是化学疗法介入肿瘤治疗以来一直悬而未决的问题。中药抗白血病治疗由来已久，因此探讨逆转耐药的药物是近年治疗白血病研究的又一个热点。不少学者参照国外研究成果，从MDR1基因编码的P170糖蛋白与多药耐药关系着手，对中药成分中的钙拮抗剂和免疫抑制剂进行体外筛选研究，发现了一些具有逆转作用的中药复方和中药活性成分。谢兆霞等〔17〕报道：运用钙拮抗活性成分较多的中药制剂“拮新康”对28例白血病、2例多发性骨髓瘤患者的肿瘤细胞进行体外药敏试验，发现长春新碱(VCR)与拮新康联合使用较VCR单药组细胞毒性明显增强(P＜0.01)，其中10例为难治和复发白血病，对VCR已耐药，抑制率为11.45%士10.01%，但加用拮新康后细胞毒性作用明显增强，达到47.70%±32.46%，有明显差异(P＜0.01)。说明拮新康在一定程度上能逆转VCR耐药，增强其抗肿瘤作用。胡凯文等〔18〕报道：以P—gp表达异常升高的耐药瘤株(MCF-7/ADR)和以MRP表达异常升高的耐药瘤株(HL-60/ADR)为研究对象，对多种中药皂甙、大黄蒽?和部分生物碱等成分进行了细胞杀伤实验和耐药逆转研究。发现常规剂量皂甙体外对耐药和敏感瘤株均没有杀伤作用，大多数无耐药逆转活性，部分有极低耐药逆转活性。蒽?类化合物大黄酸、大黄素虽没有耐药逆转活性，但却对耐药和敏感肿瘤细胞均有很强的杀伤作用，而且对耐药瘤株的杀伤作用更强。生物碱类普遍对耐药细胞生长有轻度抑制作用，未见明显的耐药逆转活性。但首次发现甾类生物碱PM1和PM2对上述两种不同耐药细胞的耐药性有明显逆转作用，且细胞毒性低。此外，无细胞毒性的粉防己碱、蝙蝠葛碱及汉防己甲素等〔19，20〕均在体外实验证实具有多药耐药逆转活性。