脂肪肝的中医药治疗进展

0 引言

脂肪肝是临床上较常见的肝部疾病, 临床表现虽多样, 但没有典型的疾病症状, 因此难以被患者察觉。在欧美国家, 由于人群中酗酒者较多, 酒精性脂肪肝 (Alcoholic Fatty Liver Disease, AFLD) 的发生率较高, 我国暂无关于AFLD的全国性流行病学资料, 但现有的区域性流行病学资料指出, 有饮酒习惯之人所占的比例和AFLD的患病率在我国均有上升趋向。其中, 华北地区中嗜酒人群比例在1980年初至1990年初期间, 从0.21%升至14.3%;2000年初时, 嗜酒者在东北地区中所占比例已高达26.98%, 部分地区甚至达到42.76%, 而南方及中西部省份流行病学调查结果显示, 饮酒人群比例增至30.9%～43.4%[1]。随着我国经济的快速发展, 饮食结构发生了很大的改变, 由过去的基本吃素为主过渡到以荤腥为主, 患非酒精性脂肪性肝病 (Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD) 的人数病已超过患乙型肝炎 (HBV) 者而使之成为我国居于首位的慢性肝病, NAFLD在普通成人中的患病率已达15%～30%;许多过去欠发达的国家, 随着近年的城市化发展和生活方式改变, 导致这些地区也流行了起来, NAFLD已是全球性疾病之一[2]。非酒精性脂肪性肝病的流行病学进展;纵观全球, 普通成人有介于6.3%～45%之间的患病率[3]。NAFLD不仅可以导致肝病残疾和死亡, 还与代谢综合征 (metabolic syndrome, Met S) 、2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus, T2DM) 、动脉硬化性心血管疾病以及结直肠肿瘤等的高发密切相关。近年, 伴着肥胖和MetS两种疾病的流行, NAFLD已是在我国发病居首位的慢性肝病和常规体检时发现导致肝相关生物化学指标异常的第一大原因, 并且与HBV慢性感染者合并患病者越来越多[4]。综上, NAFLD的治疗应该加以重视, 以期治愈疾病或减缓疾病进程, 达到保障我国人民健康的目的。

1 脂肪肝的中医认识

由于脂肪肝是现代医学的命名, 因而在中医医学中并没有相对应的病名, 但是能够遵循中医辨证论治的原则, 参照相关的临床症状反推其中医病名, 比如典籍中所论述的“胁痛”、“肥气”、“痰饮”、“肝积”以及“肝着”、“肝癖”等。其发病原因归于饮食失节控、嗜食肥甘酒辣、好逸恶劳、情志不畅及年老久病等, 大多数医者认为肝是其主要病位, 和其他脏腑如胆、脾、胃、肾等均连续非常紧密。卢秉久教授从其病理本质出发, 注重调和肝脾兼以补肾, 调气活血贯穿始终, 根据其病情发展之轻重缓急分期论治;初期治以疏肝理脾、祛湿化痰, 中期治以活血化瘀、养血柔肝, 后期以补益肝肾、固本培元为治疗原则[5]。邵铭主任认为脂肪肝患者以肝郁脾虚、痰湿内阻及湿热蕴结常见, 痰瘀互结多见于疾病后期, 病情进展到肝纤维化和肝硬化阶段;而在临床症状上肝郁气滞常常有夹杂脾虚湿盛的表现。在不同的人群、病程中脂肪肝的临床辨证分型亦有各自的特点, 因此辨证需要灵活、不能思维固化, 落入窠臼[6]。王聪庆认为痰湿在本病的发生发展中起着重要作用, 治疗中若能重视痰湿这一关键因素加以辨证施治, 则能取得较好的效果[7]。赵文霞教授提出“合理膳食、适量运动、慎用药物、心理疏导”治疗脂肪肝的基础治疗, 中医治疗以“疏肝健脾, 化痰、祛湿、活血”为基本治则, 结合不同阶段的病机特点辨病辨证[8]。

2 中医药治疗脂肪肝现状

2.1 中药治疗非酒精性脂肪性肝病

2.1.1 中药复方治疗

对1年内临床观察报道中关于复方中药治疗NAFLD进行总结, 发现在常规治疗方案上加以中药结合治疗, 患者临床症状及相关指标改善明显优于单纯西药治疗。秦永亮[9]选取院内74例NAFLD患者, 对患者在常规治疗基础上予以枳术清脂汤加减联合柔肝降脂胶囊治疗, 发现枳术清脂汤加减联合柔肝降脂胶囊治疗NAFLD患者, 可提高治疗效果, 调节血脂, 改善患者肝功能。朱成慧等[10]人对痰瘀互结型NAFLD患者加用降脂护肝方治疗, 比较患者肝功、血脂、胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 、鸢尾素 (Irisin) 、超氧化物歧化酶 (SOD) 、丙二醛 (MDA) 、体重指数 (BMI) 、腰围 (WC) 、肝/脾CT比值及中医症候积分在治疗前后的水平, 发现治疗后各项指标均有较为明显改善, 且均具有统计学差异 (P<0.05) 。李结[11]通过临床观察发现自拟降脂汤对非酒精性脂肪性肝炎改善效果显著, 对改善患者肝功能及血脂异常有明显效果, 值得临床进一步推广。王晓芳等[12]观察自拟化瘀降脂汤联合西药洛伐他汀治疗对于NAFLD疗效显著, 可有效改善患者临床症状、肝相关生化指标和血脂异常状态及降低BMI, 并能达到减轻氧化应激水平的效果。鲁恒心[13]临床应用消脂清肝方后发现其对于临床上证属痰湿内阻的NAFLD患者有明显效果, 不仅可达到健脾祛湿之功效, 且临床应用安全性好。

实验研究亦显示了复方中药制剂 (包括自拟方药或是传统方剂) 对NAFLD模型大鼠有着显著的效果, 对其改善机制的研究也是中药复方在治疗NAFLD的一大进步。杨妙婷等[14]人通过体外实验研究, 对混合脂肪酸诱导的非酒精性脂肪性肝病HepG2细胞模型用含有由泽泻、山楂、荷叶等中药组成之护肝清脂片的大鼠血清进行实验干预, 结果发现此血清可以有效地防治混合脂肪酸诱导的NAFLD细胞模型脂肪变性, 改善HepG2功能状态, 有效地缓解1 mmol/L游离脂肪酸所致的内质网应激, 其作用机制在一定程度上与下调PKC-δ表达有关。程华初等[15]发现降脂理肝汤对NAFLD大鼠的红细胞、血小板和白细胞的各项指标均有一定恢复作用, 具有改善贫血、减少血小板凝集、降低血液黏稠度和脂质沉积、减少肝脏炎性反应的作用。张莉敏等[16]认为加减丹溪枳术丸可能有调节Nrf2、增强抗氧化酶γ-GCS表达及减轻氧化应激的作用, 从而能有效地治疗NAFLD。娄林洁等[17]通过研究灌服香砂六君丸后之NAFLD大鼠模型的肝组织内线粒体中的改变, 认为香砂六君丸对NAFLD有治疗效果可能与其有调节mt DNA拷贝数与呼吸链酶复合物活性的作用相关。姚政等[18]通过观察应用加味二陈汤后的NAFLD大鼠, 发现本方能通过改善肝指数、血脂、肝脂、ALT和UCP2 mRNA达到调节机体脂质代谢, 使脂肪肝症状得到改善, 同时认为能使UCP2表达的下调可能是本方能治疗NAFLD的靶点之一, 且从此研究得出本病治疗应从痰瘀入手。

2.1.2 单味中药治疗非酒精性脂肪性肝病

近几年有大量实验研究发现单味中药及其有效成分可明显改善NAFLD大鼠肝功能指标及血脂水平, 对肝脏功能有明显保护作用, 而这些对NAFLD的单味中药大多具有祛湿化浊, 活血化瘀等功效, 此作用与脂肪肝的中医病因相符。葱白提取物[19]能够改善NAFLD模型大鼠肝脂肪变性, 其机制可能与增加PGC-1α的转录活性, 促进PEPCK, G6Pase的表达进而增加线粒体合成有关。羟基红花黄色素A来自于红花, 是红花具有药理功效的主要有效成分, 有实验发现[20]红花中的此成分能阻止高脂饮食诱导的小鼠患NAFLD的发生, 并认为羟基红花黄色素A可能是通过上调Sirt1信号通路的机理来发挥作用的。水飞蓟宾 (Silybin) [21]可以通过保肝, 降血脂, 促进脂肪代谢, 减轻肝脏炎症来防治脂肪肝。人参皂苷Rg1[22]可以减轻氧化应激并且抑制细胞凋亡, 抑制非酒精性脂肪性肝病大鼠模型的肝细胞凋亡, 从而缓解非酒精性脂肪性肝病的进展。有研究发现大黄酚[23]是通过控制脂质的合成代谢过程及炎症反应从而达到改善幼龄大鼠NAFLD的效果。白藜芦醇 (Res) [24]可能通过抑制PI3K/Akt/m TOR信号通路进而促进自噬, 最终发挥改善NAFLD小鼠胰岛素抵抗、脂代谢和肝功能的作用。牛膝 (Achyranthes bidentata Blume, ABB) 对蛋氨酸-胆碱缺乏饲料诱导的NAFLD小鼠肝脏脂肪堆积、炎症及纤维化具有显著改善作用[25]。

临床观察也有联合单味中药以治疗NAFLD的病例报道, 但是具体机制不明, 观察数据太少, 不足以提供足够的数据以为临床治疗应用。朱文现[26]在临床使用多烯磷脂酰胆碱联合水飞蓟宾治疗NAFLD, 发现两者联合治疗NAFLD疗效显著, 可以改善临床症状及肝功能异常, 安全性高。李晶晶等[27]临床应用复方黄连素片联合多烯磷脂酰胆碱治疗老年NAFLD患者, 发现二者联用不仅能减轻老年患者细胞炎症反应, 而且能改善肝纤维化、心脏舒张功能和血脂异常代谢。

2.1.3 针刺治疗

黄晶晶等[28]观察发现针刺 (穴位取天枢、带脉、丰隆、中脘、足三里) 联合减脂瘦身方对非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的临床疗效显著, 安全、有效, 值得在临床进行推广应用。何成邦等[29]在临床上使用降脂理肝汤联合针刺治疗 (穴取丰隆、肝俞、足三里、太冲、三阴交) NAFLD, 联用后评价发现临床疗效显著、安全性高, 不仅能改善临床症状、恢复异常肝功能而且不良反应率低, 可广泛应用于临床。张辉凯[30]观察加味活血清脂汤合以调理脾胃为法的针刺疗法治疗NAFLD的结果, 发现临床效果显著, 对血脂水平、肝功能及生活质量均改善显著。刘喆认为脂肪肝在病理是以肝郁不舒、脾虚不运、肾虚不化为本, 而以湿热壅盛、痰瘀互结为标, 四诊合参综合分析, 指出在治疗上应标本兼治, 且运用以化痰祛湿、疏肝健脾、化瘀通络为法的针灸和中药联合治疗, 在临床取得较好的疗效[31]。曲曼青等[32]在治疗脂肪肝时应用肝病治疗仪联合温针灸 (依次取穴为肝俞、大肠俞、足三里) 在临床上取得较好的效果。临床报道中关于针刺疗法NAFLD甚少, 但其疗效甚佳, 而针灸治疗的实验研究结果同样发现其疗效显著, 所以从其治疗NAFLD的机制进行研究具有广阔前景。余敏等[33]通过研究应用电针丰隆穴后的NAFLD大鼠发现, 电针可下调p-PERK、p-IRE1α蛋白和TNF-α、IL-6 mRNA的表达水平、调节脂质代谢, 且能减轻内质网应激与炎症反应程度, 其中电针穴取”丰隆”的疗效较优。费亚军等观察应用电针水穴治疗NAFLD的临床效果, 发现电针水穴能较好地改善临床症状, 有降低甘油三脂、胆固醇、低密度脂蛋白、血清谷丙转氨酶的作用, 及升高高密度脂蛋白、肝CT值、肝/脾CT比值的作用[34]。

2.1.4 穴位贴敷

中医疗法穴位贴敷主要以消脂穴位进行治疗, 通过减少体内脂肪堆积以减低患者血脂水平, 具有良好的临床效果。方华珍等[35]发现消脂穴位贴对NAFLD患者疗效显著, 可促进肝功能和血脂的恢复, 且可较好的改善肝脏B超下脂肪肝水平和胰岛素抵抗作用。

2.1.5 穴位埋线

中医穴位埋线可作为一种减肥疗法, 有调和气血阴阳、通调脏腑经络的功效。周凌云等[36]探索腹型肥胖合并单纯性脂肪肝患者接受穴位埋线的临床疗效, 发现穴位埋线可有效降低患者的体重、腰围水平及改善单纯性脂肪肝状态
。
2.1.6 刺络疗法

有实验研究及临床病例报道中医疗法刺络泻血及刺络拔罐法治疗NAFLD可有效下调血脂水平, 保护肝脏功能损伤, 效果显著有效。曾蕊等发现刺络泻血干预可明显减轻NAFLD大鼠的肝损伤程度, 认为刺络疗法可能有能降低血清中瘦素水平和上调脂联素水平的机制[37], 还有抑制ApoCⅢ活性的效果, 及降低高脂血症大鼠胆固醇、低密度脂蛋白水平[38], 还可纠正脂代谢紊乱, 并能使高脂血症状态下血管内皮异常增加的内皮素-1排出, 从而减缓血管内皮细胞损伤程度[39]。王真权等[40]临床上应用刺络拔罐法配合清脂颗粒治疗中重度脂肪性肝病患者, 结果发现可有效改善异常的血脂水平及肝功能, 增强临床疗效。李玥等[41]通过观察刺血疗法 (每次选取1组双侧共4个穴位: (1) 足三里、阴陵泉; (2) 委阳、阳陵泉; (3) 丰隆、曲泉) 对比口服血脂康胶囊治疗NAFLD的效果, 结果发现刺血疗法可明显改善脂肪肝B超情况, 显著降低胆固醇、甘油三酯水平, 在改善中医证候方面与口服血脂康胶囊组疗效相当, 相对安全性高。

2.2 中医药治疗酒精性脂肪肝

2.2.1 单味中药及其有效成分治疗

葛根枳椇子栀子提取物 (PHGE) 具有解酒护肝作用, 梁金强等[42]研究发现PHGE可明显预防和/或改善酒精性脂肪肝的作用, 改善肝功能, 降低血糖和胆固醇。笃凯[43]通过观察认为人参花乙醇提取物可能有调控脂肪合成及分解的基因表达的机制, 故才能对大鼠酒精性脂肪肝有保护作用。刘玮等[44]研究发现虎杖能降低AFLD大鼠血清中γ-谷氨酰转肽酶的含量, 升高过氧化物酶体增殖物激活受体γ浓度和肝内谷胱甘肽的含有量, 降低肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 与血清层粘连蛋白 (LN) 含有量, 从而能保护白酒诱导的酒精性脂肪肝。油橄榄叶提取物 (olive leaf extract, OLE) [45]可通过调节PP1-DNA-PK-USF1信号通路缓解肝脏脂肪变性, 抑制AFLD的发展。张波等[46]通过研究应用异甘草酸镁治疗AFLD伴高转氨酶血症患者的疗效, 发现异甘草酸镁能有效改善临床症状, 并减低患者肝功能的各项生化指标, 值得进一步研究。

2.2中药复方治疗

对于AFLD的治疗研究有临床观察及实验研究, 均显示出中药复方的治疗优势, 明显降低AFLD对肝脏的细胞损害及功能改善, 临床疗效显著。邹碧泉等[47]研究发现决枳合剂能显著改善AFLD大鼠肝内组织病理程度和肝功能, 并可降低炎症因子的表达。乌日图那顺[48]通过观察蒙药清肝二十七味丸应用于AFLD的大鼠后, 发现本药可明显降低因酒精中毒所致的肝细胞凋亡率, 并且具有与剂量呈正相关的抗酒精中毒作用。巴图德力根等[49]研究德都红花-7味散及其优化方对AFLD的作用及机制, 发现本方可能有调节TLR4/NF-κB信号通路和TGF-β1分泌的功能, 从而起到防治AFLD的作用。陈童等[50]对临床80例酒精性脂肪肝患者, 以口服解酒降脂方 (由葛花、白豆蔻、砂仁等中药组成) 治疗, 发现治疗组肝功能、血清CHO和TG含量显著优于对照组 (P<0.05) 。说明本方对AFLD的治疗有较佳的效果, 可明显改善临床症状及相关异常生化指标, 值得临床推广应用。刘锦成[51]观察临床应用清肝利湿降脂汤治疗AFLD的疗效, 发现本方不仅可明显改善肝功指标且临床疗效明显。庄义昭[52]观察到血府逐瘀汤加减能够更好的治疗酒精性脂肪肝病症, 效果显著, 临床应用价值较高。

3 结论

经过长时间的医学实践及临床研究, 脂肪肝的病位主要为肝脾, 病性为虚实夹杂, 主要病理因素气滞、血瘀、痰湿逐渐成为当代中医学者的共识, 在此病机理论指导下, 大量古方与当代验方被应用于治疗脂肪肝, 并且在临床观察及实验研究中获得较好临床效果。但在目前临床研究中, 大数据的开发研究, 病例观察数据不够, 缺乏有力证据将其应用于临床治疗共识;实验研究方面, 主要是中药作用与脂肪肝的改善机制需要多加研究, 因为中药治疗具有多靶点、多方位等优势, 其改善脂肪肝效果显著, 优势明显。中医中的其他疗法, 如针刺治疗、穴位贴敷、穴位埋线等, 一般联合它药或单独使用, 可在临床上起到防治脂肪肝的效果, 有较为高的安全性。但是, 目前对于脂肪肝的中药治疗机制主要从氧化应激、炎症这两个方面开展, 而与脂肪肝密切相关的胰岛素抵抗及肠道菌群失调甚少研究, 这也是治疗脂肪肝的新思路。在今后研究中, 我们应该充分结合并发挥中医辨病-辨证相结合的特色, 挖掘古代中医经典中的精华, 将临床与实验相结合, 综合考虑, 以便使中医药在治疗脂肪肝中更具优势。