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文章导读:现代三大前沿科技包括信息科技、生物科技以及纳米科技,它们的终极应用都与大数据和人工智能分不开,三者交叉延伸出许多新科技,从经济生活到精神生活,从专业人士到普罗大众,从宏观到微观,对各行各业产生极大冲击,改变着人们的行为方式、思维方式、财富分配,甚至对世界总的看法。这三大前沿学科在医药学中也衍生出一系列的新学科,在医学上形成了高度分化和高度综合的多层次网络系统,同时让医学不断地从不同层次的模糊走向不同层次的精确。具有两千多年历史的中医药学如何面对新理念和新技术的挑战,在现代继续传承优势和创新发展,是科学研究的新课题。本文从现代疾病谱的改变、新药研发的艰难、现代医学面对的难题,结合系统生物学、组学技术、网络药理学和大数据在中医药研究中的作用,探讨中医药学在现代医疗体系中的位置和可能的贡献,以及可能为现代医学面临的困境和模糊属性的中医药的精确化带来新的解决方案。 |
古代六大文明体系衍生出了六个古代医学体系:古巴比伦、古埃及、古希腊(古罗马与古希腊同一个体系)、古阿拉伯、古印度和古中国,这六个医学体系完整延续至今的仅有中医学和印度医学,其他均为不完整的传承,世界卫生组织将这些与历史文化有关的医疗体系归为传统医学的范畴,而古希腊医学成为西方医学的基础,发展为今天的现代医学体系,与现代科学技术同步发展。关于传统医学,世界卫生组织的定义是“基于不同文化所固有的理论、信仰和经验为基础的知识、技能和实践的总和,无论是否可以解释,都用于维护健康以及预防、诊断、改善或治疗躯体和心理性疾病”
本文拟从现代疾病谱的改变、新药研发的艰难、现代医学面临的难题,结合大数据和网络药理学在中医药研究中的作用,以肿瘤研究为例,探讨中医药学在现代医疗体系中的位置和可能的贡献,以及可能为现代医学面临的困境和模糊属性的中医药的精确化带来新的解决方案。
过去一百多年,西学东渐直至东盛,西方的科学技术、文化逐渐成为世界的主流,西医学也由古希腊医学到拜占庭时代再到现代,在解决人类重大疾病方面做出了卓越贡献,并在医学理论和现代诊疗技术方面,尤其在微生物和传染病学、急救医学、创伤及外科学、妇产科学及生殖医学、神经精神科学、代谢内分泌学和免疫学等领域取得了一个个人类历史上的创举,成为了世界医学的主流,与现代科学技术同步发展。自从诺贝尔奖诞生以来,众多的诺贝尔奖的光环就照耀着现代西医学的进步,但随着疾病谱的改变,现代医学面临的难题逐渐凸显出来,特别是一些多因素和慢性疾病,诸如恶性肿瘤、心脑血管性疾病、神经退化性疾病、内分泌代谢性疾病、自身免疫性疾病及病毒性疾病等,药物治疗的局限性和新药开发的艰难性也越来越明显。为解决这些多病因复杂性疾病的临床困境,系统生物学和组学技术应运而生,个体医学和精准医学相继被提出,证明现代医学的发展就是不断在模糊中追求精准的历史。
以恶性肿瘤为例,其诊断和治疗不断进步。在抗肿瘤治疗方面,正(宿主)邪(癌细胞)两方,一直偏重祛邪,通过手术、放化疗、标靶治疗(针对邪)等清除杀伤癌细胞;而生物治疗,尤其是肿瘤免疫治疗CTLA4和PD1抑制剂等开启了针对宿主免疫功能正的一方。扶正祛邪是中医抗肿瘤的一贯原则,很多抗肿瘤复方也体现着这一原则,中医扶正的本质就是改善或提高免疫功能,但背后的科学内涵与治疗的精准性还是一片模糊。肿瘤免疫疗法已成为近年肿瘤治疗领域的焦点,2013年美国《科学》杂志(Science)把肿瘤免疫治疗选为当年最大的科学突破,2015年又将肿瘤免疫联合治疗列为最值得关注的四项科学进展之一,之后又取得一系列突破性的重要进展,肿瘤免疫治疗在晚期黑色素瘤及其他一些恶性肿瘤(非小细胞肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌及结直肠癌等)上取得了令人惊奇的临床疗效。2018年度诺贝尔生理或医学奖授予了美国得州大学奥斯汀分校免疫学家詹姆斯·艾利森(James P. Allision)和日本京都大学教授本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他们发现了抑制免疫调节的癌症疗法,其原创性贡献源于他们于上世纪90年代初分别发现了两种抑制T淋巴细胞活化的负向免疫分子CTLA-4和PD-1。其后在免疫检查点阻断剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)开发方面获得重要的临床进展
癌症不仅有个体间差异(intertumour heterogeneity),还具有明显的个体内差异(intratumour heterogeneity),单细胞测序发现,同一乳腺癌患者的众多癌细胞有不同的基因变异
虽然恶性肿瘤的基础和临床研究不断取得新进展,但面临的难题仍不断涌现,提示恶性肿瘤的发生、发展和预后,是遗传、环境、生活饮食习惯、心理因素、治疗,甚至基因变异等偶然性紧密相关的综合事件的结果,人们不得不从多因素、多变量去思考肿瘤的发生、发展、诊断、治疗与预后。精确医学的核心是以“个体为中心”,完整地获取个体从基因组、蛋白质组等分子层次到生理病理性状、肠道菌群等表型层次的数据,以及行为和环境等宏观层次的数据,用来构造个体的疾病知识网络,并在此基础上实现个体的健康维护和精确诊疗。一方面是针对多种肿瘤同一个作用靶点的治疗,诸如各种靶向药物,NTRK 小分子激酶抑制剂Larotrectinib 和PD1或PDL1抑制剂, 另一方面是针对某个人某一类癌症中所有癌细胞变异制造的疫苗。Nature的两篇论文,展示了大数据结合癌症基因测序、肿瘤免疫治疗而得出的个体化精准治疗的效果,抗癌个人化疫苗首次大获成功。研究人员猜测,肿瘤细胞表面存在着各种突变基因编译的蛋白质,却无法引发免疫应答,原因可能是这些异常蛋白表达量不足以引发免疫反应,而肿瘤基因组测序的开展,以及肿瘤免疫治疗的发展,使得该方法成为可能。在免疫应答过程中MHC蛋白参与抗原的识别和提呈,如果与MHC蛋白结合的抗原,能够被T细胞识别,则T细胞就会对含有这种抗原的任何细胞产生攻击。对患者手术切除肿瘤后进行疫苗接种,令人惊喜的是,美德两国团队开发的疫苗,均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞的强烈应答,疫苗和PD-1抑制剂结合相得益彰:阻断PD-1通路的免疫治疗,启动T细胞对肿瘤细胞的攻击,但有可能出现肿瘤复发,疫苗治疗后,对于未消除的肿瘤或复发的情况,再结合PD-1抑制剂治疗,达到清除肿瘤的效果
免疫系统是个极为复杂的动态网络系统。美国“精准医疗”和癌症等重大科研计划的推出,中、日、欧等国的积极响应,加上大数据的分析与个体医学和精准医学在恶性肿瘤的应用,更为肿瘤免疫治疗带来了新天地,但肿瘤免疫治疗的双刃剑效应仍时常显现。CART可以短时间内造成致命的炎性因子风暴(cytokine storm)和感染导致败血症性休克(septic shock)等不可预测的恶果。某些晚期癌症患者,只要一次PD-1药物的使用,几个星期内肿瘤可以完全消失,可达10%~30% 的治愈率和缓解率;而某些癌症患者,则有PD-1严重不良反应,甚至死亡
在中医药研究方面,以西方科学为标准,获得了很多成果,尤其在药物研发方面。众所周知,青蒿素是成功的药物发现之一
纵览过去多年中药研究,包括抗肿瘤中医药的研究,大多还是对单一化学成分和药理的探讨,多成分和复方药理的研究才刚刚起步
过去一百多年,东西方医学相向而行,相互碰撞摩擦,有时还互相争论不休,但是随着东西方医学理论的发展,医学现象和医学证据的积累,东西方医学越走越近,相互交融、互补。面对多因素复杂性难治性疾病,西方医学在解剖结构上由组织、器官、细胞、分子、基因等到神经内分泌免疫系统(neuroendocrine-immune system),病因学上由单一的细菌、病毒、寄生虫等因素到遗传、免疫、环境等多因素,治疗学上由单一受体学说到针对不同靶点的组合方案等等,医学模式上由单纯的生物医学模式转换为生物——心理——社会医学模式,在肿瘤病因病理上,也由肿瘤细胞癌变的局部病变,发展为肿瘤微环境、炎症、免疫逃逸和细胞能量代谢失调等的全身性疾病
无论单因素或多因素,面对复杂性难治性疾病,医学要解决的问题是能不能做到精确性,精准的预防、精准的诊断和精准的治疗。2015年提出的精确医学
古今中医药实践证明,中医不仅在养生、保健和慢性病上有优势,在急症方面也有优势。在两千多年的历史长河中,中医学战胜了各种瘟疫,中医学中一些重大理论创新,都是在处理流行性传染病和感染急症中诞生的,事实上现代中医、中西医结合的一些重大成果,都是在危急重症中取得的,诸如中西医结合治疗急腹症,青蒿素治疗疟疾和三氧化二砷治疗早幼粒细胞性白血病等。借助两千多年的理论体系和经验积累,中医药学也具备了对未知疾病的预测性。就本次新冠肺炎(COVID-19)而言,中医药的早期全程介入,成为世界上独具特色的治疗方法,中医药全人医疗和个体化治疗发挥了重要作用
如果说古希腊医学发展为现代医学,与现代科学技术和人文学科同步发展,是西方医学的代表,代表着西方的哲学、历史、科学技术和文化,那么中医学是东方医学的代表,代表着东方的哲学、历史、古今科技和文化。东西方哲学和文化的异同,反映在医学上形成了东西方医学的特点和优点,在诊断和药物治疗上,也体现出共性与个性,模糊性与精确性之争。近年来,以精准医学和肿瘤免疫治疗为代表,在肿瘤诊断和治疗方面有很大突破。肿瘤的病因复杂,在遗传、表观遗传、细胞、组织等层面具有诸多异常,并且对免疫环境具有极强的适应性,会发生免疫逃逸。除免疫治疗外,深度测序技术、新的分子标志物等方法也给肿瘤诊断和治疗带来了新的曙光,而在肿瘤免疫逃逸机制、肿瘤免疫微环境及其他肿瘤免疫等方面还需要深入探讨。在抗肿瘤药物上,从化疗药物、标靶药物到肿瘤免疫治疗,由针对癌细胞本身,到肿瘤微环境,再到宿主整体免疫、特异性免疫和精准免疫治疗,肿瘤基础研究和临床治疗不断带来新的启发,激发新的抗肿瘤药物研发。但各种肿瘤药物治疗的共同挑战,仍然是如何根治肿瘤,避免不良反应的发生,遏制肿瘤复发有关的肿瘤细胞变异多样性、耐药性的产生和肿瘤转移等,相信中医药的古老智慧和现代创新,可以在这些方面做出重大贡献,甚至在治疗其他重大疾病,诸如病毒性疾病、心脑血管疾病和代谢性疾病等方面也可能带来重大突破。面对这些挑战,首先,要回答一些重大的科学问题,如对中医的“同病异治,异病同治”的理解,西医辨病和中医辨证之间的相关和不同,有什么科学和临床证据?又如抗肿瘤中药中清热解毒类中药、补益类中药和活血化瘀血类中药等与西药药理分类不同,但其内涵和科学依据是什么?我们的研究团队发现不同类药物的作用系统、作用靶点和信号通路不同,清热解毒类中药主要表现出抗炎的作用,但每个药物的作用靶点和信号通路也有不同。其次,结合肿瘤生物学特征和抗肿瘤药理的现代研究,许多抗肿瘤中药的细胞毒作用并不强,但在抗炎、调控肿瘤信号通路,调节肿瘤微环境、抑制肿瘤干细胞和肿瘤免疫调节等方面作用值得深入研究。可见中西医面对复杂性疾病,都很难只用单一指标和单一药物去解决问题,中医用多种药物组成的复方治疗复杂性疾病二千多年,其物质基础的多样性和药理作用多靶点的问题,导致中医学治疗上的模糊性,而现代系统生物学、组学技术、网络药理学、大数据和人工智能的理论和实践,已经应用到中医药学中。大数据和中医药现代研究的融合,可以为现代医学困境和中医药模糊性提供有效的解决方案,对中医药抗肿瘤药物的研发及提高中医学治疗上的精准性将有所裨益。
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