中药致癌、致突变和生殖毒性研究概况

某些中药及其所含的化学成分有致癌、致突变和生殖毒性( 如致畸) 作用, 虽然这些物质大多是较弱的三致原, 而且大多为动物试验结果, 需经长期、大量或( 和) 特定的给药途径才会产生, 但它们对人类仍具一定危害性, 其研究结果仍应给予重视。依据化学的主成分, 大致可分为生物碱类、苷类、黄酮类、挥发油类、砷及砷化物类等。

1 致癌、致突变

1. 1 生物碱类

1. 1. 1 含有吡咯双烷生物碱类中药[ 1] : 酯型吡咯双烷生物碱可分为饱和及1, 2 位不饱和双键类, 前者无毒, 后者在人体内可转化为对肝、肺毒性甚大的代谢产物。与中草药有关的植物有款冬属、蜂斗菜属、千里光属、泽兰属、紫草科的紫草属、天芥菜属、倒提壶属和豆科的猪屎豆属等。

有关服用含有吡咯双烷生物碱类化合物( PAS) 单药或被猪屎豆属植物种子所污染的食物, 均有中毒的报告。几乎所有严重中毒或中毒致死的患者, 都产生肝硬化和肝腹水症状。中毒致死的摄食量估计为0. 5~ 3. 3 mg/ kg。许多实验已经证明PAS 及其原植物的致癌作用。例如用蜂斗菜花梗40 g/ kg 或80 g/ kg 混入饲料喂养大鼠, 18 个月后, 46 只动物有11 只发生肝血管内皮肉瘤, 10 只出现肝细胞腺瘤, 3 只发生肝细胞癌。喂饲小鼠, 也能诱发肺腺瘤和肺腺癌。用0. 5 g/ L 或1. 0 g/ L 蜂斗菜碱给大鼠饮用, 72 d后肝细胞坏死、出血、肝胆管增生; 300 d 后有8/ 10 动物发生肝血管内皮肉瘤或肝细胞腺癌。

表1 为一些重要的实验情况, 证明有关生物碱对大鼠的致癌作用。肿瘤主要发生在肝脏。

虽然尚未见PAS 致癌的流行病学研究报道, 但仍应注意其对人类致癌的可能性。每人每日摄入量不能超过30 ng( 千里光宁) 和700 ng( 西门肺草碱) 。致突变性的研究包括大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌回复突变( Ames 实验) , 构巢曲霉菌基因突变, 黑腹果蝇连锁隐性致死, 大、小鼠和中国仓鼠的肝细胞基因突变, 小鼠、牛和人淋巴细胞的细胞突变实验, 证明荚狗舌草林荫千里光的两个亚种( 富斯亚种和林荫亚种) 、西门肺草的提取物或混合物,以及千里光属、蜂光菜属和泽兰属植物内一些PAS 具有致突变性。其中大环生物碱类的千里光碱类致突变性活性最高。随着碱基的羟基化, 致突变性降低, 如千里光宁的2- 羟甲基衍生物比千里光宁低5 倍。

关于PAS 致畸作用报道较少, 有用天芥菜碱注射于妊娠2 周后的大鼠, 剂量超过200 mg/ kg 时可出现死胎和胎鼠
退化。在果蝇幼虫的实验中亦证实了本品的致畸作用。

PAS 可经大、小鼠的乳汁排出, 给哺乳大鼠服毛果天芥菜碱和倒千里光碱后, 使吸吮母乳幼鼠的肝脏严重受损, 但母鼠不受影响。幼鼠的最敏感期是3~ 7 周龄。提示年幼儿童对PAS 敏感性增高, 应考虑哺乳期服用PAS 时对乳婴的危害。

1. 1. 2 槟榔: 20 世纪60 年代末期以来, 已证实槟榔中含有对人致癌的物质, 动物试验观察到槟榔对大鼠、田鼠、小鼠的致癌作用[ 2] 。有资料认为槟榔的致癌物质系其所含的水解槟榔碱, 它在体内外能与组织细胞的半胱氨酸发生B- 烷化作用; 也有认为它的致癌与其所含有的鞣质有关。槟榔水提液3. 75, 7. 50, 15. 00 g/ kg ig 小鼠60 d, 可致精子数量减少, 精子能量代谢发生障碍及畸形率升高。槟榔的水提液成分还可致雄性小鼠姐妹染色体互换增加, 生殖细胞X-Y单体断裂[ 3] 。

1. 1. 3 雷公藤: 用雷公藤甲素作诱发NIH 小鼠骨髓细胞染色体畸变试验, 分别以甲素ig 0. 300, 0. 150, 0. 075mg / kg, 连续2 d, 染色体畸变率为21. 2%、18. 3%、14. 0%,对照组和环磷酰胺( Cy ) 组畸变率分别为4%和20%。小鼠骨髓嗜多染RBC( PCE) 微核试验中, 甲素0. 300 mg/ kg 及0. 150 mg/ kg 组, PCE 微核出现率为1. 82%和0. 82%, 对照组约0. 10%, Cy 组高达18. 00%, 表明甲素能诱发染色体畸变和增加骨髓PCE 微核形成, 且有剂量依赖关系[ 4] 。

1. 1. 4 其他: 半夏及半夏汤可使孕鼠阴道出血和胚胎死亡。

一般认为半夏经炮制后已消除毒性, 但对妊娠, 尤其是妊早期胎儿有影响。小鼠腹腔注射半夏、姜半夏和法半夏水煎液组的致畸率明显高于生理盐水组, 尤以生半夏突出。另外, 妊娠小鼠灌胃或腹腔注射均可发现母鼠增重减慢, 仔鼠发育异常率升高, 体质量下降。在三种半夏中, 法半夏毒性最小, 生半夏毒性最大。给药途径中, 灌胃给药的致畸作用及毒性显著低于腹腔注射给药[ 5] 。山慈菇含秋水仙碱, 有细胞毒作用, 是细胞有丝分裂的阻滞剂[ 6] 。蝙蝠葛含有蝙蝠葛酚性碱, 一般剂量对大鼠母体无毒性作用, 亦无致畸胎作用,但40 mg / kg 染毒, 可引起胎鼠胸骨、蝶骨和枕骨发育迟缓。

马铃薯长期贮存, 特别是春季发了芽的马铃薯含有大量生物碱。如刚收获时其生物碱含量为20~ 80 mg/ kg , 经过一段时间贮存后, 生物碱含量可高达75~ 114 mg / kg, 发芽或霉
变后, 其生物碱含量进一步升高。主要为类固醇糖苷类生物碱, 如龙葵碱(A- solanine) 和卡茄碱(A- chocanine) 。孕鼠注射马铃薯类生物碱混悬液20, 30, 40 mg/ kg 可以影响胚胎正常发育, 导致神经管缺陷畸形, 其中全部为露胎畸形, 以中剂量组最为明显, 并使胚胎吸收率增加[ 7] 。

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