浙贝母药理研究进展

　　1 镇咳、�痰、松弛平滑肌
　　
　　1.1 镇咳作用
　　早在1985年，钱伯初等人[1]对小鼠用氨水引咳、毛刺激麻醉豚鼠气管引咳和电刺激麻醉猫喉上神经引咳等方法，证实灌胃或皮下注射4 mg/kg浙贝甲素(peimine，verticine)或浙贝乙素(peiminine，verticinone)都有镇咳作用。电刺激麻醉猫喉上神经法研究发现，腹腔注射浙贝母醇提物4 g生药/kg能明显降低咳嗽强度，减少咳嗽次数，但作用不如川贝母和皖贝母[2]。而小鼠二氧化硫引咳实验却表明浙贝母的镇咳作用略强于川贝母[3]。
　　1.2 祛痰作用
　　给大鼠以灌胃形式给予浙贝母醇提物15 g生药/kg，使其气管内分泌液明显增加，但作用不如川贝母和皖贝母[2]；而小鼠酚红法实验表明浙贝母祛痰作用略强于川贝母[3]。
　　1.3 松弛气管平滑肌作用
　　早先报道[1]，浙贝母醇提物有松弛离体豚鼠气管平滑肌作用，其所含的浙贝甲素能明显加快兔和猫离体肺灌流液流出速度。最近有人[4]报道，浙贝甲素和浙贝乙素对卡巴胆碱引起的豚鼠离体气管条收缩有明显抑制作用，在0.1、1、10 μmol/L浓度均能浓度依赖性地使卡巴胆碱的量效曲线右移，提示浙贝母很可能是通过作用于气管壁M受体舒张气管。支持以往两种生物碱具有阿托品样M受体阻滞作用(如扩瞳、抑制唾液腺分泌)的观点[1]。
　　
　　2 镇痛抗炎
　　
　　以灌胃形式给予小鼠浙贝母75%乙醇提取物2.4 g生药/kg，显示较强镇痛作用，能使乙酸引起的扭体反应次数减少67.3%，使热痛刺激甩尾反应的3 h痛阈平均提高28.5%[5]。浙贝甲素和浙贝乙素是浙贝母的镇痛有效成分[1]。
　　连续3 d以灌胃形式给予浙贝母75%乙醇提取物0.8 g生药/kg和2.4 g生药/kg，都有显著的抗炎作用，对二甲苯所致的小鼠耳肿厚度的4 h平均抑制率分别为27.7%和25.9%，对角叉菜胶所致的小鼠足跖肿胀厚度的4 h平均抑制率分别为17.4%和22.7%，其中2.4 g生药/kg组的抗炎作用持续6 h以上，对乙酸提高小鼠腹腔毛细血管通透性的抑制率分别为40.0%和41.5%[6]。
　　
　　3 降压、活血化瘀
　　
　　有报道[1]给狗(5~10 mg/kg)、猫(1~3 mg/kg)、兔(10 mg/kg)静脉注射较大剂量的浙贝甲素都可以起到降压作用。韩国学者[7]最近报道浙贝甲素、浙贝乙素和贝母新碱(peimisine)具有血管紧张素转换酶抑制活性，半数抑制浓度(IC50)分别为312.8 μM、165.0 μM和526.5 μM，但活性远远低于临床用降压药卡托普利(IC50为20 nM)。给大鼠以灌胃形式给予浙贝母水煎剂2 g生药/kg，14 d，并不影响心率、平均动脉压、左室内压(LVSP)和左室压最大上升及下降速率(±dp/dtmax)，即不影响心肌收缩力，但能明显削弱附子水煎剂增强心肌收缩力，支持中医的附子与贝母相反的观点[8]。
　　给大鼠以灌胃形式给予浙贝母水煎剂5 g生药/kg，给药7 d，在低切变率时明显降低全血黏度，抑制红细胞聚集指数，提高红细胞变形能力，但在高切变率时明显增加全血黏度[9]。给大鼠以灌胃形式给予浙贝母75%乙醇提取物0.48 g生药/kg和1.60 g生药/kg，给药3 d，能轻度延长电刺激颈动脉血栓形成时间，延长率分别为24.6%和33.5%，也轻度延长凝血时间和部分凝血活酶时间[10]，显示出中药化痰药具有一定的活血化瘀作用，支持中医“痰瘀同源”、“痰瘀同治”的学说[9]。
　　
　　4 溶石、抗溃疡、止泻
　　
　　十二指肠内注射浙贝母75%乙醇提取物0.48 g生药/kg和1.60 g生药/kg，对麻醉大鼠胆汁分泌无影响[11]。但体外实验发现，10g生药/100mL浓度的浙贝母水煎剂，对以胆固醇为主的人胆结石有溶石作用[12]。
　　给小鼠以灌胃形式给予浙贝母75%乙醇提取物0.8 g生药/kg和2.4 g生药/kg，具有显著抗胃溃疡形成作用：对水浸应激性溃疡形成的抑制率分别为47.4%和70.2%；对盐酸性溃疡形成的抑制率分别为34.0%和50.9%；对吲哚美辛-乙醇性溃疡形成的抑制率分别为27.2%和39.3%[13]。这项研究表明，将浙贝母在乌贝散中的作用仅仅理解为是以矫正乌贼骨引起便秘的观点[3]是不妥当的。浙贝母本身具有的抗溃疡和镇痛作用，在乌贝散治疗胃、十二指肠溃疡中的作用不应被忽视，也许在其中可能起主导地位。
　　浙贝母具有抗腹泻作用。浙贝母75%乙醇提取物对蓖麻油所致的小肠性腹泻和番泻叶所致的大肠性腹泻都有明显减少腹泻次数的作用，其中对蓖麻油所致的小肠性腹泻作用更强。0.8 g生药/kg组和2.4 g生药/kg组的4 h 腹泻次数减少率均约为63%，抗腹泻作用持续8 h以上；但抗番泻叶致大肠性腹泻的作用较弱，4 h腹泻次数减少率分别为24.2%和29.7%，且2.4 g生药/kg组的抗腹泻作用持续时间也仅为4 h。由于浙贝母75%乙醇提取物不明显影响小鼠墨汁胃肠推进运动[14]，而有人报道[1]，浙贝甲素增强兔小肠蠕动和收缩幅度，因此不能用抑制肠运动机制来解释浙贝母的抗腹泻作用。笔者�[15～17]在研究炎症与腹泻的关系时，曾提出了一个新观点，即“炎症介质是一类致泻性自体活性物质，临床所见的大多数腹泻性疾病(包括感染性和非感染性)和泻药都是由于致病因子使肠道发生炎症，释放出各种炎症介质所致。因此药物可以通过抗炎，如抑制炎症的发生、发展或炎症介质的合成、释放或对抗炎症介质的泻下作用产生止泻效果”，所以抗炎是浙贝母抗腹泻的作用机制。
　　
　　5 抗菌
　　
　　浙贝母水提物和醇提物对6株幽门螺杆菌有抑制作用，最低抑菌浓度(MIC)都约为60 μg/mL[18]。可是浙贝甲素和浙贝乙素抗菌作用很弱，浙贝甲素对卡他球菌、金葡菌、大肠杆菌和克雷伯氏肺炎杆菌的MIC均为2 mg/mL，而浙贝乙素对前两种细菌的MIC也为2 mg/mL，对后两种细菌的MIC则>2 mg/mL[19]。0.1 mg/mL的浙贝甲素对真菌啤酒酵母突变型GL7和威克海姆原藻的抑制率分别为27.4%和29.6%，而浙贝乙素则分别为25.9%和17.9%[20]。
　　李仝等[21]发现，浙贝甲素通过抑制细菌细胞膜上主动外排泵，增加耐药金葡菌内抗生素的蓄积，发挥逆转细菌耐药作用。他们还在60例经细菌学证实的耐环丙沙星金葡菌感染的慢性支气管炎急性发作病人中进行了验证。60例病人均静脉滴注环丙沙星200 mg，bid，其中30例加服浙贝母(散剂)15 g，bid。治疗4 wk后加服浙贝母组和对照组的临床综合控显率分别为83.3%(25/30)和53.3%(16/30)，P50分别为7.5 μM、15.2 μM和17.4 μM，但不引起细胞死亡，而异浙贝甲素(isoverticine)无此活性。浙贝乙素浓度依赖性和时间依赖性地增加3种白血病细胞的氮蓝四唑(NBT)阳性细胞数并诱导HL-60细胞骨髓单核细胞分化抗原(CD11b)表达，但不影响单核细胞/巨嗜细胞抗原(CD14)表达。对白血病细胞表现出抑制增殖和诱导分化成成熟细胞作用，与全反式维A酸合用，对促进HL-60细胞分化显示出协同作用[22]。
　　当浙贝母水提物剂量增至1.60 g/kg(灌胃形式)时明显抑制小鼠移植Lewis肺癌增重，抑瘤率为22.4%，明显降低荷瘤小鼠的胸腺脏/体比。附子水提物0.80 g/kg(灌胃形式)也具有上述这两个作用，但两药此剂量联用则上述作用均消失，显示出相互拮抗作用。上述实验还发现两药都能抑制肺癌转移灶数目，但联用时对抑制癌转移产生相加作用。浓度达到75 mg/mL时浙贝母水提物才显著提高LM2癌细胞凋亡率，但与附子水提物联用，浙贝母则拮抗附子促进LM2细胞凋亡[23]。
　　浙贝甲素在体外能抑制急性白血病细胞膜P糖蛋白高表达，增加癌细胞内抗癌药物浓度而逆转白血病细胞多药耐药活性[24]。将浙贝母作为多药耐药逆转剂试用于临床，发现多药耐药急性白血病病人在常规化疗前连续3 d口服浙贝母(散剂)15 g，bid，20例病人药后耐药的P糖蛋白(P170)表达阳性细胞率为(7.2±2.2)%，较治疗前的(21.9±4.1)%明显下降，而10例不服浙贝母的常规化疗对照病人则无变化。浙贝母组病人骨髓原始细胞百分比从治疗前的(79±4)%显著下降至治疗后的(26±5)%，其下降程度明显高于对照组。浙贝母组病人临床缓解率为55%(11/20)，对照组则为20%(2/10)。浙贝母通过逆转P170的高表达，恢复多药耐药急性白血病病人对化疗的敏感性，从而提高化疗的临床疗效[25]。
　　
　　7 结语
　　
　　从以上综述可见，浙贝甲素和浙贝乙素是浙贝母的重要活性成分。近年来研究表明，浙贝母的镇咳、祛痰和松弛气管平滑肌、抗炎和逆转细菌耐药等作用构成了其治疗呼吸系疾病的药理学基础；浙贝母较强的抗幽门螺杆菌作用、抗溃疡和镇痛抗炎作用的发现将会促进其在中医临床治疗胃炎、胃溃疡、和十二指肠溃疡中的应用；浙贝母抗肿瘤以及逆转癌细胞耐药作用的被证实为中西医结合治疗白血病等癌症拓展了一条新路。