中医药抗肝纤维化临床研究概况

　　各种病因引起的慢性肝病及某些有毒物质所致的肝脏损伤，均可引起肝细胞炎症坏死，并继发纤维化的病理特征，肝纤维化（hepaticfibrosis，HF）是向肝硬化甚至原发性肝细胞癌发展的中心环节，在我国导致肝纤维化的主要疾病是乙型病毒性肝炎。传统观点认为，人的肝脏一旦发生纤维化或硬化以后，是不可能发生逆转的，而著名的肝病专家Rogking在对肝纤维化、肝硬化进行深入研究后，明确提出人典型的肝硬化完全可以逆转［1］。多年来，国内外学者在肝纤维化的发生机制、调节因素、诊断及治疗方面进行了大量卓有成效的研究，尽管试验药物很多，但仍缺乏能应用于临床的、高效、无明显毒副作用的西药。中医药治疗肝纤维化在改善临床症状等方面体现了很大的潜力。现将国内近几年对肝纤维化的研究成果，特别是乙型肝炎病毒引起的肝纤维化研究现状综述如下。

　　1肝纤维化的中医病名

　　肝纤维化是现代医学病理形态学概念，中医并无“肝纤维化”一词，因其常以胁痛、黄疸，胁下结块为临床表现，大多数文献都将其归属黄疸、胁痛、积聚、臌胀等范畴。但现代医学的肝纤维化概念并不等同于肝硬化，而中医概念上的积聚、臌胀多属肝硬化的中晚期，已不是肝纤维化的形成阶段，故肝纤维化应属于中医之胁痛、黄疸、肝积较为确切。

　　2肝纤维化的病因病机

　　肝纤维化的病因病机复杂，众多医家侧重点也各有不同，有强调湿热、疫毒、痰瘀或肝郁者，也有从络病论治者。姚希贤认为肝纤维化多因正气不足，湿浊邪毒乘虚而入，加之饮食失当，以致湿邪热蕴，脾失健运，肝失疏泄，迁延不愈，湿热停留，肝脾两伤，气滞血瘀［2］。齐洪军等［3］认为导致肝纤维化的始动病因为湿热毒邪外袭，痰瘀互阻于肝络，形成肝纤维化的最终途径为肝之津血凝聚，导致“痰湿”、“瘀血”沉积，肝络瘀阻成疒徵。刘为民等［4］则认为肝纤维化应属中医学络病范畴，他认为肝纤维化的发展多经历由实而虚，由表及里、由聚致积，由气入血及络的动态变化，表现为“湿—热—毒—痰—虚”的病理过程。病机为湿热疫毒，滞留难解，肝郁脾虚，血瘀阻络。其病程关键环节在于“毒伤肝络，痰瘀交阻”。尽管各医家观点不一，但“正虚血瘀”作为肝纤维化的病理因素，为各家的主要共识。综上述观点，肝纤维化的病因多为外感六淫，内伤七情，饮食劳逸和蛊毒。病机可概括为：湿热、疫毒等外邪留着不去，日久致气血逆乱，热蕴痰结、瘀毒内积，肝郁脾虚，从而形成痞块、肝积。

　　3肝纤维化的辨证分型

　　肝纤维化的病因病机复杂，目前并无明确的诊断分型标准。由于我国的肝纤维化多由病毒性肝炎发展而来，故临床辨证分型多参考《中药新药临床研究指导原则》治疗病毒性肝炎的辨证分型，分为肝胆湿热证、湿邪困脾证、肝郁气滞证，肝郁血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、热毒炽盛证等8型［5］。但临床上从急、慢性肝炎发展到肝纤维化、肝硬化是一个连续的发展过程，往往多种证候同时存在，很难将复杂多变的证候以一证概之。新近，有人提出［6］，对肝纤维化、早期肝硬化的中医证候诊断是否可以不必刻意去寻找、拟定，就以西医诊断体系为主，临床观察时可采集本病特征性的表现信息，如乏力、胁肋疼痛，纳差、腹胀等症状，肝脾肿大，蜘蛛痣等体征，以便于疗效观察。笔者认为是否可以综合通用的生存质量评定量表和体现中医学特色及本病的特点后制定中医生存质量评估标准来进行临床疗效评价。

　　4中医药对肝纤维化的治疗

　　4.1辨证论治及专方治疗

　　4.1.1益气养血、活血化瘀类方王志华［7］针对肝纤维化“血瘀正虚”的病机，根据中医“治未病”及“既病防变”的指导思想，自拟中药扶正化瘀方（柴胡、赤芍药、生牡蛎、玄参、浙贝母、醋制鳖甲、酒制大黄、丹参等），治疗中医辨证为正虚血瘀，湿瘀互结之证的慢性重型肝炎后肝纤维化患者，连续用药4个月，测定治疗前后肝纤维化血清指标，结果该方可显著降低血清中的Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、透明质酸酶（HA），层粘蛋白（LN）及甲胎蛋白（AFP）的含量，提示该方在一定程度上抑制了肝纤维化的发展。段钟平等［8］以活血化瘀，养血柔肝为原则，运用复方861合剂（黄芪、丹参、鸡血藤等）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化患者34例，治疗6个月后，患者血清肝纤维化指标明显下降，临床症状改善明显，肝脏组织活检治疗前后对比，肝脏纤维间隔变细变窄，假小叶变得不典型，显示经治疗后肝纤维化出现逆转趋势，推测复方861合剂可能通过减轻肝脏炎症，减少星状细胞活化及胶原合成的激发因素以及提高胶原酶活性，促进胶原降解及肝细胞再生来实现其逆转肝纤维化的作用。

　　4.1.2软肝散结，活血化瘀类方孙玉凤等［9］认为肝郁脾虚是肝纤维化的病理基础，而气滞血瘀为其主要病因病机，应用益肝煎（丹参30g，赤芍药18g，当归18g，黄芪18g，白术12g，茯苓12g，柴胡10g等）治疗肝纤维化30例，结果有效率93.3%，治疗前后血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）水平比较差异有统计学意义（P<0.05）；而血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。提示益肝煎剂有良好抗肝纤维化作用，其作用机制可能与其保护肝细胞、抑制胶原合成并促进其降解有关。邝卫红［10］在经方鳖甲煎丸的基础上加减组成鳖甲煎汤（鳖甲、厚朴、柴胡、党参、法半夏、丹参、白背叶根、虎杖等）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者27例。治疗组采用中药汤剂（鳖甲煎汤）口服、每日1剂；对照组口服拉米夫定（贺普丁）10mg，每日2次，60日为1个疗程。结果治疗组患者血清转化生长因子β1（TGF-β1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、脂质过氧化酶（LPO）均明显下降，超氧化物歧化酶（SOD）上升并接近正常水平。而对照组无显著性改变。提示鳖甲煎汤可能通过调整肝纤维化患者血清中TGF-β1、TNF-α的水平及一定程度的抗脂质氧化作用来实现其抗肝纤维化的作用。黄彬等［11］应用软肝冲剂（穿山甲、黄芪、叶下珠、丹参、鳖甲、三七等）治疗早期肝硬化。经治疗后患者血清PCⅢ、ⅣC、HA、LN均有明显下降，提示软肝冲剂可能通过抗炎、抗坏死及保护肝细胞，防止贮脂细胞的增生，减少胶原合成达到抗肝纤维化的目的。

　　4.1.3活血渗湿、化瘀散结类方卢良威等［12］认为，“凝血蕴里”、“津液里渗”导致痰湿、瘀血沉积是形成肝纤维化的病机，运用活血渗湿方（丹参、赤芍药、穿山甲、山慈菇、泽兰、水红花子等）加减治疗肝纤维化患者200例，发现该方可明显降低患者PCⅢ、ⅣC、HA、LN等肝纤维化血清学指标，提示活血渗湿类的中药具有显著的抗肝纤维化作用。

　　4.2中西医结合治疗目前对中西医结合治疗肝纤维化的临床研究较少，主要体现在拉米夫定、α-干扰素与中药复方联合用药上。郜英等［13］运用拉米夫定联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化61例，随机分为2组，均予甘利欣、门冬氨酸钾镁等基础护肝药。治疗组加服拉米夫定10mg、每日2次，复方鳖甲软肝片4片、每日3次。治疗6个月后，治疗组PCⅢ、ⅣC、HA、LN下降程度较单用基础护肝药物组有非常显著性差异。燕忠生等［14］观察软肝合剂（黄芪、丹参、汉防己、柴胡、川芎、蜈蚣等）联合干扰素（赛若金300万单位，每日1次）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者25例。治疗3个月后，结果显示：联合用药组丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、PCⅢ、ⅣC、HA均有明显下降，与单用干扰素组比较有显著性差异，提示联合用药比单用干扰素治疗疗效更好。

　　5中医药抗肝纤维化存在的问题与展望

　　中医药在防治肝纤维化的研究方面，虽然取得了可喜的成就，展示了中医药抗肝纤维化的广阔前景，但要取得更大的突破，仍存在一些问题需要解决。①辨证分型欠规范，目前尚无肝纤维化的中医统一辨证分型，临床上多参照慢性乙型肝炎的分型。但辨证论治是中医的核心和精髓，临床缺少辨证，论治就无从谈起，因此需要进行大样本的肝纤维化的流行病学研究来探讨肝纤维化及早期肝硬化的证候演变规律，从而确定肝纤维化的证候规范或证候演变趋势，进一步规范肝纤维化的中医辨证分型，更好地指导临床治疗。②病机研究及方药较局限，目前中医对肝纤维化的病机认识仍主要集中在“血瘀”及“正虚血瘀”上，并且对“正虚”的阐述也较少，究竟是脏腑亏虚还是气血阴阳亏虚并未深入探讨，难以指导临床用药。而且治疗上多以活血化瘀或扶正化瘀为法，用药也是以大量活血药为主，但临床上合并有出血倾向的肝纤维化患者，该用何法治疗呢？因此，仍需扩大临床思维，对其它不同治法进行广泛深入的研究。③缺乏具有人肝纤维化特点及与中医证型相符合的动物病理模型，现在各种肝纤维化的动物模型多是四氯化碳中毒模型，酒精性、免疫损伤性肝纤维化模型，但我国的肝纤维化大多是慢性乙型肝炎发展而来，而目前尚无感染人乙肝病毒而致肝纤维化动物模型，也无与中医证型相符合的动物病理模型，使之实验研究有效的药物应用于临床未必有效④缺乏简便、高特异性的诊断标准，到目前为止，经穿刺或经腹腔镜肝活检进行组织病理学的检查仍是诊断肝纤维化和肝硬化的“金标准”。由于肝穿刺和肝活检均属有创检查，且费用昂贵，临床难以开展。将B超、CT、MRI等影像学检查纳入诊断方案，建立一个综合可靠、高特异性的肝纤维化非创伤诊断方案，将有助于临床研究的深入开展。⑤临床研究设计及方法学不够严谨，目前的临床研究缺乏严格的随机对照、双盲试验，尤其是长期随访的病例更少，这将导致很多有价值的科研成果难以获得公认及推广。⑥缺少从中医整体观进行中医药抗肝纤维化研究，中医理论的精髓为整体观和辨证论治，并且中医药复方抗肝纤维化具有多途径、多层次、多靶类的疗效特点，但目前的研究较局限于药物对肝纤维化的肝星状细胞（HSC）活化增殖，细胞外间质（ECM）生成或降解等环节的研究上，均从局部缓解或控制肝纤维化的发展，从整体疗效的研究仍较少。

　　综上所述，今后建立一个既接近中国人肝纤维化特点又符合中医证型的实验模型，通过大样本的流行病学调查研究，明确肝纤维化的中医辨证分型，探讨多方面、多层次的治疗方法，在严格的实验设计及方法学下进行实验及临床研究，将是中医药抗肝纤维化进一步发展的基础。根据中医药多途径，多层次、多靶类的疗效特点，以中医的整体观和辨证论治为基础深入开展中药复方的研究，制定中医生存质量评估标准，加强中医药抗乙肝病毒的研究将是中医药抗肝纤维化进一步发展的有效途径。

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