陈竺的“系统生物医学”救不了中医

二．什么是系统生物学？

陈竺创造的“系统生物医学systems biomedicine”一词衍生于“系统生物学systems biology”。请大家一定要花些时间读一读我为大家翻译的下面这篇专业文章。读了这篇文章，我们就知道了什么是“系统生物学”。这个名词和陈竺的“系统生物医学”中文差了一个字。

这篇（英文）文章的题目是“心脏模型，从基因，细胞到整个心脏”，作者是英国专家Denis Noble。中文维基百科提到了2002年英国专家Denis Noble 在《科学Science》上发表的一篇综述性文章review。对于普通大众，这篇文章给于 “什么是系统生物学systems biology” 的解释具有范例作用。Denis Noble用心脏的研究进展举一个系统生物学成因的例子。英文的维基百科也把Denis Noble作为“系统生物学systems biology”的主要权威人士之一。我认真读了Denis Noble的这篇文章。因为我本人在1990年代在美国做过心脏动物实验研究，所以能够懂得文章中说的那些事情。

以下是Denis Noble的文章的中文译本，汉英对照本见附录3。

《科学》2002年三月Science 1 March 2002

第295卷，第5560号，第1678-1682页Vol. 295. no. 5560, pp. 1678 - 1682

综述Review

题目：心脏模型，从基因，细胞到整个心脏

Modeling the Heart--from Genes to Cells to the Whole Organ

作者：Denis Noble （英国）

地址：University Laboratory of Physiology, Parks Road, Oxford OX1 3PT, UK.

电邮：E-mail: denis.noble@physiol.ox.ac.uk

成功的生理学的分析需要能够了解细胞，器官，和系统这些关键部分彼此之间的功能性相互作用，以及这些相互作用在疾病时的变化。然而，我们想要知道的这些相互作用既不存在于基因组分里，也不存在于基因控制的个体蛋白中。那么它存在于何处呢？它存在于蛋白相互作用的水平。这个相互作用是指亚细胞，细胞，组织，器官，和系统结构之间的相互作用。因此，要确定健康的或疾病的这些逻辑关系，只有一条办法，就是记录下来每个部分的真实实验数据，再用电脑模拟化出它们之间的相互作用。今天，1。大量快速增加的生物学数据资料，2。已经建立的细胞模型，组织模型，和器官模型，3。大功率电脑硬件和演算法的出现，这三个方面的进步可以使我们有可能用定量的方法探索从基因水平到整体器官的生理功能与调节系统。本综述给大家展示了心脏模型的发展。21世纪的系统生理学成为高度量化的，也是电脑化的一个工作。

在过去的十年中，我们用新的技术获得的生物学数据之多已经完全超过了我们处理和分析它们的能力。基因组分已经提供给我们一本极厚的人体的“部件 （产品）目录”。蛋白组分试图给这些部件和详细结构作出定义。但是到目前为止，我们却没有一本“使用者手册”。如果有了这本手册，我们就能知道这些“部件”是怎样组合在一起，怎样彼此相互作用，才使生命得以维系或疾病得以发生。很多情况下，我们不知道基因和蛋白是怎样影响细胞，器官，以及系统的功能的，尽管从基因序列的相同处我们能够看到一些线索。进一步说，比如药物的治疗，如果我们只是知道药物仅仅在蛋白水平的作用机理是不够的。我们只有了解了在药物的作用下，蛋白和它的周围结构的作用，也就是和那些能产生更高层次的有关联的细胞机制，我们才能说我们正真懂了这个药物是如何作用的。如果没有这些整合起来的知识，我们甚至无法知道一个受体，一个酶，一个转移通道蛋白与哪种疾病状况有关。我们也会遇到药物副作用，而这些副作用仅仅从分子水平是无法预见的。（副作用是一个药物的多种作用的一部分。）

如果只是检视基因组分数据资料，我们无法得到很多有关上述这些问题的解答。原因很简单，基因码只是为了蛋白的序列而设，所以这些基因码本身并不反映那些能产生器官功能的组成部分，也就是蛋白和其它细胞分子或亚器官相互之间的作用。这些基因码也不能告诉我们哪些蛋白在人的健康和疾病状态下对细胞和亚（小）器官功能起到关键作用。在生命机体中，很多这些相互作用的机理我们是不清楚的。只要有可能，大自然就会把这些我们想要知道的答案藏在分子的特殊化学结构里。在进化的过程中，使用这些化学结构的方式不仅是极为复杂的，而且极尽其用。如果拿人体的组织比作一部电脑，基因遗传密码的功能就像是电脑内事先编好的程序，这个程序运作起来之后能产生什么样的结果，基因密码并不知道。而蛋白组分才能够表明一些高一级的蛋白组合和蛋白相互作用的功能。Sydney Brenner说得好，“基因只能够决定它参与的那部分蛋白的特征，（基因的能力到此为止了）。而一个系统内那种被整合出来的特征则是由被复杂程序化的（蛋白）之间相互作用的结果。（后文比喻成“管弦乐队”）。Sydney Brenner的意思是，因为生物学系统本身“复杂程序化”了这些（蛋白的）相互作用，所以，要了解他们，我们必须要“模拟程序化”他们，作为模拟分析的骨架。在这篇文章中，我要向大家介绍在心脏研究方面已经用模拟化来研究（蛋白）相互作用的进展。

心脏的细胞（电脑）模型

心脏细胞模型已经作得非常精密了。因为有40年积累的数据和经验，这些经验来自实验工作和电脑模拟工作两点之间反复地确认和建立。现在我们已经有了所有的主要类型的心肌细胞模型。在特殊基因的表达方面，我们（的模型）现在也已经能够表达各种变量，比如，跨心室肌，窦房结的中心和周围之间，和心房内（这些特殊的心肌细胞）。这些变量对于我们了解整个心脏的表现，比如心电图的表现，和分析心律产生的方式，是极为重要的。心脏细胞模型能表达的变量对于疾病的研究也很重要，比如，心衰，能够让我们看到改变基因表达后心衰的特征。

和基因水平的联系

非常重要的是，能够模拟蛋白功能特点的那些模型能够让我们触及到基因水平。比如，我们可以（记录）重建特殊突变基因的效果。这些突变带有为蛋白功能改变的特点。Markov模型就是这样的一个例子。Markov模型是心肌钠离子通道模型，用这种模型可以建立不寻常的变异的钠离子通道。这种模拟的变异叫做KPQ变异，去除了三个氨基酸，lysine-proline-glutamine赖氨酸脯氨酸谷氨酸，结果影响了通道的失活功能。这种现象在先天性长QT综合征中出现。这个模型能演示变异后钠通道可以“起死回生”，重新开放，甚至非常活耀。这是因为我们暂时中止了通道失活，从而产生了动作电位平台期的持续钠内流。接着引起复极化时间的延长，最后产生了一个早期除极化后的心动过缓现象。这个现象和长QT综合征病人在睡眠时和松弛时发生心动过缓的临床表现是一致的。

另外一种钠通道变异模型目前多少属于一种“错觉”变异模型。这种变异可以影响到电压依赖的钠通道失活，这是原发性心室纤颤的原因之一。它的原理是，稍稍改变一点电压依赖的通道失活（能力），就可以在早期去极化后产生致死性的心律失常（心室纤颤）。早期去极化后也可引起充血性心衰的心律失常。这个过程可以被电脑模拟，模拟的数据来自于实验室里记录的基因表达的变化，这涉及到好几个转递蛋白。

上述举的例子告诉我们细胞模型的作用。它能够演示基因和离子通道异常后产生心律失常的过程。这种通道异常可以是行为的，也可以是表达的。就目前我们对基因学的了解，今后十年这些使用模型的研究依然重要。能把（小小的）基因组分的表现联系到生理效果，这是电脑化的生物学令人兴奋的工作之一。

与直觉相反

复杂模型系统有个特点，就是常常是与直觉相反。因为当一件事超过一定的复杂程度时，光凭想像（而不是从第一手直接获得的经验）不仅是不适当的，甚至可以误导。有一个好的例子可以说明这个观点，这个例子就是给细胞模型加上心肌缺血的生化变化的内容。结果这样做就可以模拟心律失常。在细胞内的钠和钙离子浓度都很高的条件下，如果我们推迟了去极化后期，细胞内的钙离子就活跃起来。

钙离子的活跃接着作用在钠钙交换泵上，产生了内向电流，细胞提前兴奋。如果在代谢损伤如心肌缺血的病理状况下，对钠钙泵的向上调节和向下调节，这个现象就具有与直觉相反的特征。这个转递通道蛋白现在是抗心律失常药物治疗的研究重点。电脑模型在分类和评估这些抗心律失常药物的作用机理上起到很大作用。因为它解答了那些转递蛋白变化顺序的复杂现象。

另外一个做得比较多的是心肌的机械和电的反馈模型。它产生了与直觉相反的实验结果：心肌的收缩能够影响它的电活动。这个现象已经被精确的实验和电脑化的工作所证实。有些实验结果无法预期，他们与细胞数量变化后的作用有关。而细胞数量变化又与很多疾病有关。这类研究就是下一步要开展的。回过头来看，如果我们不是反复工作在实验和电脑模型之间，我们就不可能揭示那样复杂的生理学内容。

评估和预测药物的作用

药物是和蛋白起作用的。 蛋白质可以作为受体，通道，转递通道，和酶。能够影响蛋白的结构和功能的模型对于评估和预见药物的作用是很有用的。 美国FDA已经用模型来评估药效了。我们期待随着电脑模型的内容越来越复杂，电脑的功能越来越大，生物学模型的使用也就越来越广泛。药物对心脏的安全的评估就是在使用这些模型作为手段。自1998年以来，美国从市场上撤回的药物中的一半都是因为发现了那些药物对心脏不安全。先是心电图有变化，而后发生心律失常。（撤药）是巨大的浪费。实际上 ，所有的心肌复极化的离子转递通道的模型都已经作出来了。当把这些模型放入一个三维的心脏组织模型时，甚至非常逼真的心电图的T波模型也能得到。因此，我们就可以用silico模型来筛选药物。我们不得不用电脑模型的原因之一是心电图对于潜在的心律失常的发现很不可靠。不同的分子和细胞的良性或恶性的作用都可以引起QT段和T波的相同的变化。所以必须要了解从每一个离子通道的变化怎样能影响到心电图的过程。 随着我们在把精确的细胞模型整合到具有解剖细节的心脏器官模型上获得了更多的经验，这个目的就可以实现。

模型的另一个作用是筛选药物的多种作用。几乎没有什么心脏药物只结合一个受体。大多数药物常常影响两个，三个或更多的受体和离子通道。那些作用于钠泵交换通道的药物都是影响多个受体的。需要指出的是药物的多个作用点很可能（对病人）有好处。我们也期待多受体的药物作用（比单一受体的药物）更好。我也期待通过这些能发现多受体的抗心律失常药物。人类的心功能的调节是很多种作用在一起的过程，特别是由G蛋白耦合受体的调节。在寻找人类疾病的自然调节的秘密的时候，我们必须更加精细地了解蛋白们的“乐队”的（有程序的）表演。我们先要模拟它，才能了解到它的复杂性，才能懂得那些多种作用发挥出来的功能。

把细胞模型整合到整体器官模型中

对于怎样发展生物学模型，已经有相当多的争论。 有人说要“从下向上（从基因到整体器官）”，有人说要“从上向下”，也有人说把两个方法部分结合起来。比较一致的意见是“从中间向上下发展”。这个建议基于中间部分的（已经完成的）生物学数据资料特别多，用这些数据做成模型后再向“上”或“下”伸延。说到心脏的研究，有两个部分的数据很多，一个是细胞水平的研究，另一个是三维的整体心脏的研究。如果把这两个部分的模型互相延伸，一定很有意义。心室的解剖学细节的模型，显示出心肌纤维的走行方向和肌层的结构。这些已经被结合在细胞模型中，来模拟心脏的电和机械力的作用。

图2是激活波的传播图。这些图被心脏超微结构影响，电的传导最容易沿着心肌纤维－肌层轴的走向，这个电脑模拟结果和从狗的心脏多电极记录结果十分相同。图1是我在前面提到的模拟心电图的末期相，使用的是详细的复极化扩散的数据。准确地模拟去极化波可以模拟心电图的心室兴奋的早期相，也就是QRS波。这样一来，就把窦房结，心房，传导系统整合到整个心脏。这样，我们正在期待着第一个完整心脏生理过程的成功模拟，完整是指能从蛋白功能（的变化）一下子（解释到）到常规临床现象。现在已经做到，把整个心室模型结合到了电脑的虚拟的人体，包括不同组织的电传导功能。这样做就可以延伸到涉及到多导胸前和肢体记录的身体外部模拟。

血流和冠状动脉循环

McQueen和Peskin建立了精准的心脏血流模型，包括心脏的腔和瓣膜的动作。这个模型已经用在舒张期的机械功能研究。冠状动脉循环中的血流模式也已建立。心肌缺血是严重心衰和死亡的主因。它也是很多多发病因素的疾病的好例子。几乎很少有疾病能够被归因于单个基因或蛋白的功能障碍。如前文所说，在模型上，当（缺血）心肌细胞能量供应减少后，细胞的代谢和电生理改变过程的模拟已经达到了可以复制某些心律失常的高水平。造成心肌能量供应减少的第一步是阻断冠脉。还有一个例子，不同的具有丰富数据资料的部分建起的模型，这个模型能产生让人非常兴奋的功能整合信息。图3是一些有名的冠脉循环的模型。这些研究冠脉血流的模型是从跳动的心室记录的。因此，模型也包括了心室的变形，这是机械对血流的影响。

这个模型已经被用来研究把主要冠状动脉阻断后的血流变化。这项工作是把这个模型整合到细胞和组织水平的缺血模型上。如果我们能用心律失常的细胞水平的机理来解释“为什么本来是正常有序的心跳突然变成了致死性的心室颤动”，那么，整合生理学电脑模拟的新时代就来临了：人类能够全方位地模拟心绞痛了。

我用“巨大的挑战”这个词是很慎重的。因为这样一个工作首先需要大型电脑。一次完整心脏的模拟实验需要超级电脑工作很多小时。进一步的工作如果没有电脑的超大容积将很难完成。这个工作可能会打破Moore定律，Moore定律是指电脑的能力每18个月翻一倍。IBM的蓝基因计划就会是这样。

未来：从基因组分，到蛋白组分，到生理学组分

电脑模型生物学系统是一个重要技术。它可以组织和整合极大量的生物学信息。尽管这篇文章只涉及到心脏的模型，可是生物学模拟模型现在已经被应用到广泛的领域，这包括各种通路，细胞和系统。在我们要利用快速基因排序和蛋白定谱的数据来创造生理学组分的过程中，silico（电脑）生物学模型在医学和制药的领域中的应用会更越发突出。

对模型的使用和建立是从每天的实验室工作中获得的。电脑模拟和实验室工作必须并行。这个工作的参与研究人员越多，进步将越快。也是由于在研究的具体内容的针对性不同，模型过于复杂，所以几乎不能提供给其它实验室用。我们希望今后能够发展出通用的模型，让不懂模型建立的人也能使用它。改善现有模型。现在也在网上可以看到越来越多的模型的介绍。并且，模型的交流和语言正在发展中。这些事都能做到的话，我们就信心十足地期待整合的细胞模型，器官模型，和系统模型的巨大的发展。用不了多少年，我们就离不开这些生物研究的模型了。药物研究更是如此。当这些电脑模型联网和功率增大以后，药物研究会有很大的变化。就生物学的内容来说，这种变化会是非线性的。（比线性要快。）因为被模型化的因素的相互作用的增加比研究因素的个数增加快。21世纪的生物学被期待为巨大量化的一门学科。电脑化将成为生物学主要内容。

（译文结束）

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