引起疾病的单一原因人们称为病因,然而人类的许多疾病的病因至今不明。深入研究发现,当今人类许多疾病并非单一原因所致,而是与许多因素密切相关,即所谓多因素疾病,冠心病就是一种典型的多因素疾病。大量的流行病学调查资料表明,众多因素如胆固醇水平升高、吸烟、高血压、血糖异常、肥胖等与冠心病发生密切相关,人们将这些因素称为冠心病危险因素。

    一、危险因素的基本概念

     所谓危险因素,是指在人群中由于某一因素的存在,使相关疾病的发病率增高,而当其被消除后,又可使该病的发病率下降,这种与疾病发病率的高低有关的因素称之为危险因素。从某种意义上讲,危险因素就是病因。

     但是,与传统的病因概念相比,危险因素又有3点明显不同:①危险因素是临床流行病学术语,只有在进行群体调查时才能被发现;②危险因素常与慢性、多因性疾病相关联,没有某单一危险因素,相关疾病也可发生;③危险因素不能用作疾病的诊断依据。

     例如,目前已公认血浆胆固醇水平升高是冠心病发病的重要危险因素,而冠心病是一慢性、多因性疾病,临床上常见到不少心肌梗死患者的血浆胆固醇水平不高,同时,血浆胆固醇水平升高也不能作为冠心病的诊断依据。

    二、致病性危险因素确定

     从理论上讲,确定某疾病的致病性危险因素,需要符合6项基本条件:

     1. 人群研究发现有明确的相关性。

     常用的研究方法包括对一组人群进行暴露与未暴露于某一危险因素的对照研究,对固定人群进行前瞻性队列研究、病例对照研究、横断面研究等。计算的指标主要有相对危险(RR)和比值比(OR)。

     2. 因果时间顺序明确,显然危险因素的存在明显早于疾病的发生。

     3. 在不同的研究中,危险因素与疾病的相关性结论一致。

     在不同地区和单位,不同研究者采用不同或相似的研究设计和方法,应用相关的衡量指标,对某种疾病的危险因素进行研究,所得结论一致,危险因素的可信度较高。

     4. 相关性存在量效关系。危险因素与某疾病的相关性应是独立、分级和连续的,疾病发病率随着危险因素水平的增高而增加。

     5. 存在危险因素促发该疾病发生的可信生物学机制。

     6. 大规模临床对照试验证实,积极干预危险因素可使该疾病的临床终点事件发生率显著降低。

    三、冠心病危险因素分类

     对诸多的冠心病危险因素可以进行分类,例如依据其来源可分为遗传和环境危险因素。但是,目前更多的是根据危险因素与冠心病发生的密切程度大致分为5类:

     1. 致病性危险因素

     总胆固醇(TC,包括低密度脂蛋白胆固醇, LDL-C)水平升高、吸烟、高血压、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平降低、血糖升高。虽然这些危险因素的致动脉粥样硬化的机制尚不十分清楚,但已有大量证据支持它们与动脉粥样硬化之间存在直接因果关系。同时,这些因素的作用是相互独立的。况且,LDL-C的升高似乎是动脉粥样硬化发生的必备条件,当LDL-C非常低时,即使存在其他危险因素,动脉粥样硬化的过程也非常缓慢。当血浆LDL-C达到一定的“允许值”,其他致病性危险因素则起作用或独立地加速动脉粥样硬化的进展。当然,这些危险因素也可称为主要危险因素,因为它们常见且作用强。

     2. 条件性危险因素

     包括甘油三酯(TG)、脂蛋白(a)[Lp(a)]、小而密LDL(sLDL)、同型半胱氨酸血症、纤溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)、纤维蛋白原和C反应蛋白升高。这些因素的致动脉粥样硬化作用以及在人群中的分布频率相对于上述致病性危险因素低。

     3. 促发性危险因素

     肥胖、长期静坐、早发冠心病家族史、男性、行为、社会经济状况、种族、胰岛素抵抗。通过增强致病性危险因素的作用或影响条件性危险因素而发挥其加速动脉粥样硬化发展的作用。

     4. 斑块负荷作为危险因素

     当斑块发展到一定的阶段,其本身就变成了主要冠脉事件的危险因素。现阶段临床上仅能采用年龄和心电图上心肌缺血改变作为间接指标。

     5. 易感性危险因素,如左室肥厚等。
    

    四、胆固醇水平升高与冠心病发生危险密切相关

     大量的临床流行病学资料都一致证明,血浆胆固醇浓度是冠心病的重要危险因素。经典研究如下:

    1. 七国研究

     以美国、荷兰、芬兰、希腊、日本、意大利与前南斯拉夫共七国16个队列的12763名40~59岁的男性为研究对象,进行为期10年的追踪。结果表明,七国人群的心血管病死亡率随TC水平增高而上升。

     2. 美国弗莱明汉心脏研究

     始于1948年的此项研究以弗莱明汉全镇28000名居民中5209名30~60岁的男女居民为对象,每2年对心血管病的相关检测项目复查1次,1970年后对这些受试对象的第二代子女同时进行了研究。通过30年的追踪观察证实,血TC高于7.8 mmol/L(300 mg/dl)者中,90%的患者可发生冠心病,有心肌梗死史的男性平均血TC达6.3 mmol/L(244 mg/dl),绝大多数患者血TC为5.2~7.0 mmol/L(200~270 mg/dl)。血TC水平≥8.0 mmol/L(310 mg/dl)比血TC<4.9 mmol/L(190mg/dl)者冠心病危险增加7倍。

     3. 多危险因素干预试验(MRFIT)

     美国于1973年开始此项研究,入选对象为356222名35~57岁男性,按35~39岁、40~44岁、45~49岁、50~54岁和55~57岁5个年龄段分为5组,其血TC水平亦按5分法。结果发现在6年内,随年龄增长和血TC升高,冠心病死亡的危险进行性增高。按5分法分组的血TC水平,其中最低的第1组平均为4.3 mmol/L(167 mg/dl),而依次增高的第2、3、4和5组的冠心病死亡率分别较最低组增加29%、73%、121%与242%。血浆胆固醇水平与发生冠心病的危险构成一条连续的曲线。

     4. 上海地区研究

     对9021名35~65岁的男女受试者平均随访8~13年,也证明基线时血TC水平与冠心病死亡呈正相关,血TC每升高10%(0.47 mmol/L),死亡危险增加23%,只要TC>3.51 mmol/L(135 mg/dl)就可以看到这种影响。

     5. 北京地区研究

     从1985年到1999年,人群胆固醇水平平均增加24%,冠心病的死亡率则显著增加。

    五、LDL是动脉粥样硬化发生必备条件

     目前认为,动脉粥样硬化发病的基本过程是血浆中LDL进入血管内皮下层,在血管壁内滞留并被修饰,被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞,不断堆积可发展为动脉粥样硬化斑块。

     在各种动物试验中,诱导高胆固醇血症是动脉粥样硬化的先决条件。升高LDL-C能引起冠心病最易理解的范例是遗传形式的家族性高胆固醇血症(FH)。纯合子型FH患者,严重的动脉粥样硬化和早发性冠心病常常是在无其他危险因素的情况下发生。这些疾病提供了LDL是体内强效致动脉粥样硬化性脂蛋白的有力证据。此外,某些种类的动物存在遗传形式的高胆固醇血症,则可自然地发生动脉粥样硬化,典型的例子是WHHL兔,这种动物的分子缺陷与人家族性高胆固醇血症相一致。

     与之相反,低LDL-C水平者则耐受良好,LDL-C低至0.65~1.55 mmol/L(25~60 mg/dl)完全能满足生理需要。LDL-C低于2.07 mmol/L(80 mg/dl)的动物一般不发生动脉粥样硬化。新生儿的LDL-C浓度为0.78 mmol/L(30 mg/dl),提示如此低水平的LDL-C是安全的。况且,家族性低β脂蛋白血症者生存期间的LDL-C都非常低,这类患者不会发生冠心病,且能长寿。

    六、积极降低胆固醇能有效防治冠心病

     许多临床试验的结果进一步明确了血浆胆固醇水平与冠心病的关系。从二十世纪六十年代开始,全世界进行了许多有关降胆固醇防治冠心病的研究,初步的结果表明,血浆胆固醇水平降低1%,冠心病事件发生的危险即可降低2%。但是,由于缺乏强效降低LDL-C的药物,那时的临床试验尚无法作出决定性结论。二十世纪九十年代采用新一代的强效降低LDL-C的药物进行了一系列的临床试验,取得了巨大的成就,确定了降LDL-C在冠心病防治中的重要地位。所有能够降低LDL-C的药物和措施,包括他汀类和其他类如依折麦布、考来烯胺、烟酸和贝特类等药物,也包括严格的饮食控制和外科手术等,都能够降低冠心病危险。

     由于LDL-C升高是引起冠心病及其相关死亡和致残的主要原因,积极降LDL-C治疗能挽救患者的生命,所以,对于冠心病患者或冠心病高危者,积极降低LDL-C是一项心血管疾病防治的基本措施。