脑动脉粥样硬化的药物治疗

时间:2007-10-22 17:11:38   文章来源:北京天坛医院神经内科    作者:王素香  

文章导读:

     动脉粥样硬化的发病过程十分复杂,其确切病因至今尚未阐明。大量的研究表明,动脉粥样硬化的发生是由多个遗传和环境因素相互作用所致,这些因素被称为危险因素(risk factors)。危险因素共分为3类:①主要的独立危险因素,如吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖等;②新显现的危险因素,如高同型半胱氨酸血症等;③潜在的危险因素,如年龄、性别等。其中,血脂异常、高血压和糖尿病是最早公认的重要危险因素。

     研究者在动脉粥样硬化发病机制方面提出了许多学说,如脂质浸润学说、炎症学说、氧化学说、血小板聚集和血栓形成学说以及平滑肌细胞克隆学说等。1973年,Rusell提出“损伤—反应”学说,随着近些年新资料的不断出现,该学说也不断被修改,此学说的内容涵盖了上述3种学说中的一些论点,认为各种危险因素最终都会损伤动脉内皮,而粥样斑块的形成是动脉对内皮损伤做出反应的结果。此学说的核心包括:①高血压、高血脂和糖尿病等危险因素损伤动脉内皮细胞,使内皮细胞功能发生障碍,引起内皮细胞通透性增加、白细胞黏附等;②富含胆固醇的低密度脂蛋白(LDL)在血管壁蓄积;③LDL经活性氧簇(ROS)氧化修饰为氧化修饰低密度脂蛋白(ox-LDL),ox-LDL更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,同时平滑肌移行,形成动脉粥样硬化斑块;④不稳定斑块发生破裂;⑤血小板黏附活化,形成血栓,触发临床急性缺血事件(图1)。

    因此,针对动脉粥样硬化发生、发展以及临床事件发生的3个中心环节,采取相应的抗动脉粥样硬化病变的干预措施,可以有效降低临床急性事件的发生风险。

    

    普罗布考(Probucol)——抗脂质过氧化,稳定斑块

    1983年,美国国家科学院Daniel Steinberg提出了动脉粥样硬化脂质氧化学说,认为与天然LDL相比, ox-LDL更容易被巨噬细胞识别并吞噬形成泡沫细胞,从而奠定了ox-LDL在动脉粥样硬化发生过程中的中心地位。此外,近年来的研究结果显示,ox-LDL能够刺激内皮细胞多种炎性因子和黏附分子的表达,诱导单核细胞黏附和迁移进入动脉内膜并转化为巨噬细胞;诱导平滑肌细胞增生、移行,促进血小板黏附、聚集、血栓形成;抑制一氧化氮(NO)释放,促进血管收缩;加剧动脉粥样硬化的炎症反应等。更重要的是,ox-LDL还能增加影响动脉粥样硬化斑块稳定性的重要生物酶——基质金属蛋白酶(MMP)的水平与促进其活性的增高,从而触发斑块破裂与急性临床事件的发生。因此可以说,ox-LDL贯穿了动脉粥样硬化斑块形成、发展与破裂的整个过程,而抗氧化治疗已逐渐成为抗动脉粥样硬化的一种临床新途径。

    既往的研究证实,抗氧化剂普罗布考可使WHHL家兔动脉粥样硬化斑块内泡沫细胞及坏死细胞的数量减少,从而发挥其抗炎作用,并使斑块更加稳定。

    日本福冈动脉粥样硬化研究(Fukuoka Atherosclerosis Trial, FAST)评价了普罗布考对246例无症状高胆固醇血症患者颈动脉粥样硬化的作用。该研究结果表明,82例无症状高胆固醇血症患者服用普罗布考(500 mg/d)2年,与单纯采用饮食控制组的患者相比,其颈动脉内膜—中层厚度(IMT)增加的程度显著下降。此外,普罗布考组的颈动脉事件亦显著减少,提示其有稳定斑块的作用。

    在第68届日本循环年会上发表的研究表明,普罗布考500 mg/d除了可以减小斑块体积和增加动脉管腔内容量外,还能显著增强斑块血管内超声(IVUS)的回声强度(30%,P<0.05)。该结果表明,斑块的脂质池减少,纤维帽加厚,即斑块变得更加稳定,不易破裂。而且普罗布考与阿托伐他汀10 mg/d联用可增强斑块的IVUS回声强度达90%。

    此外,普罗布考还可以抑制经皮冠脉介入治疗(PCI)后由于球囊扩张和支架置入引起的血管重塑,从而防止动脉成形术后的管腔缩窄,防止再狭窄的发生。

   

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