对于缺血性卒中如何进行抗凝治疗,目前各国指南意见不一,乃至各种抗凝药物在各地临床中的应用不一。以下对缺血性卒中的抗凝治疗以及当前出现的两大类抗凝药物——直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂做一简要介绍。

    缺血性卒中与抗凝治疗——从指南到临床实践

     缺血性卒中抗凝治疗的目的主要是预防早期复发、血栓进展及预防远端小血管堵塞继发血栓形成,促进侧枝循环。目前用于临床的抗凝药物主要包括间接凝血酶抑制剂如华法林、肝素和低分子量肝素等,这类药物主要通过与抗凝血酶结合使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成。还有一种直接凝血酶抑制剂,这类药物直接作用于凝血酶,抑制其活性,一价直接凝血酶抑制剂只作用于凝血酶的活性部位,如阿加曲班,二价直接凝血酶抑制剂同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位,如重组水蛭素和比伐卢定。

     由于抗凝药物都存在一定的出血风险,所以临床上要规范使用,而且各国指南也对抗凝药物的使用进行了推荐。

     2007年美国成人缺血性卒中早期治疗指南指出:① 不建议急性期应用抗凝药物来预防卒中早期复发或改善神经功能和预后;② 考虑到严重的颅内出血并发症,中重度卒中患者不建议紧急抗凝治疗;③ 不建议静脉重组组织纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗24小时内开始抗凝治疗。

     2005年中国脑血管病防治指南对缺血性卒中抗凝治疗建议:① 一般急性缺血性卒中患者不推荐常规使用抗凝剂;② 使用溶栓治疗的患者,一般不推荐在24小时内使用抗凝剂。

     中美指南对抗凝治疗的意见均来自肝素或低分子量肝素治疗急性缺血性卒中的临床研究证据 ,两国指南都不推荐急性期采用肝素或低分子量肝素抗凝治疗,主要是基于:① 低或中等剂量普通肝素皮下注射治疗急性缺血性卒中的随机对照试验(IST)显示,虽然肝素可降低卒中的早期复发率,但出血风险也同时增加;② 国外一些研究对低分子量肝素治疗缺血性卒中疗效的评价不一;③ 美国的TOAST 试验显示类肝素不降低卒中复发率,也不缓解病情进展;④ 静脉溶栓后使用肝素,可增加血管再通率,但出血并发症也增加。

     日本卒中学会和日本5家学会联合制定的卒中治疗指导方针中关于抗凝治疗的建议:①对发病48小时内的脑梗死可以考虑使用肝素,但无充分科学依据;②在脑梗死急性期可以考虑使用低分子量肝素(医疗保险范围外)、肝素类似物(医疗保险范围外),但无充分科学依据;③对发病48小时内、病变最大直径可能超过1.5 cm的脑梗死,推荐选择性抗凝血酶药物阿加曲班。

    直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂作用辨析

     抗凝药物是通过抑制凝血酶的产生和活性,抑制新的血栓形成,同时减弱凝血酶活化的正反馈。同为抗凝药物,直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂在作用机制、药理学特点和临床应用方面均有所不同。

     1. 作用机制

     间接凝血酶抑制剂通过与抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成,其依赖抗凝血酶来发挥作用。直接凝血酶抑制剂能够直接抑制凝血酶而不需要抗凝血酶辅助,其作用不依赖抗凝血酶(图1)。

     2. 药理学特点

     间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活,半衰期长,其作用受多种因素影响,且可产生药物间相互作用。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合,且结合速度很快,半衰期短,作用不受患者年龄、性别和肾功能影响,无药物间相互作用。而且通过抗凝试验可以很容易地监测直接凝血酶抑制剂的疗效。体外研究显示,直接凝血酶抑制剂阿加曲班可以抑制凝血酶调节的内皮素1释放,抑制凝血酶调节的血管收缩,增加血栓溶解剂如组织纤溶酶原激活因子的活性。而且,有研究者通过体外实验比较了直接凝血酶抑制剂阿加曲班与间接凝血酶抑制剂肝素在抗凝作用方面的差异,结果显示,阿加曲班在广泛的浓度内不延长aPTT,而肝素在较窄的浓度范围内却延长aPTT(图2)。

     3. 临床应用

     目前,间接凝血酶抑制剂在临床中应用还比较广泛,主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗,其在PCI中的应用证据还不充分。在安全性方面,普通肝素由于分子量大,干扰血小板功能,可能会导致出血风险增加。低分子量肝素抗凝活性可预测,对血小板影响小,安全性优于普通肝素。

     随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入,其临床应用逐渐增多,主要用于急性缺血性卒中,同时也不乏有用于其他动脉栓塞性疾病如下肢动脉栓塞性疾病、PCI后预防再栓塞的报道。该类药物对正常凝血功能影响小,不明显增加出血风险,安全性可预测。

    认识直接凝血酶抑制剂阿加曲班

     阿加曲班是一种一价的凝血酶竞争性抑制剂,分子量小(527D),可逆地与凝血酶活性位点结合,并且能够深入斑块内抗凝,对慢性血栓栓塞性疾病有非常好的临床疗效和安全性。阿加曲班1990年在日本上市,用于急性缺血性脑卒中的抗凝治疗,并成为日本脑卒中治疗指南唯一推荐的急性期抗凝药物。体外研究显示,阿加曲班在较宽的剂量范围内,不会过度延长aPTT,所以剂量耐受性较好。

     深入抗凝:因分子量小,阿加曲班不但可以灭活血液相游离状态的凝血酶,而且还能进入到血栓内部,直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。与凝血酶结合的速度非常快,而且是一种完全可逆的过程。起效快,停药后很快恢复的特点使得阿加曲班即使过量也很快自然恢复凝血功能。作用不依赖于体内的抗凝血酶,极低浓度时即可抑制由凝血酶所致的纤维蛋白形成和血小板聚集。

     安全性较高:① 出血并发症发生率低:该药抗血栓形成的特异性较高,对身体正常的凝血功能影响极小,故导致出血并发症的危险更小;② 剂量耐受性好: 具有良好的剂量-反应关系,疗效和安全性可以预测,而且在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应。阿加曲班停药后aPTT在2~4小时内恢复到正常,清除半衰期39~51 min,而且不受年龄、性别和肾功能的影响。肾功能不全时不需要减量,合并用药不需要调整剂量。

     临床研究也已证实,阿加曲班改善缺血性脑卒中后的神经功能缺损和日常生活能力,同时不增加出血风险。日本的一项多中心研究显示,急性缺血性卒中患者接受阿加曲班治疗后,整体情况以及日常生活能力评分和瘫痪肢体评分改善程度明显优于安慰剂组(P均<0.01)。中国的一项多中心研究也显示,缺血性卒中患者接受阿加曲班治疗后神经功能缺损和日常生活能力均较治疗前明显改善(P<0.01)。治疗后第28天,阿加曲班组不良事件发生率明显低于奥扎格雷钠组 (P<0.01)。美国的多中心随机双盲安全性研究显示,阿加曲班治疗者颅内出血发生率与安慰剂组相似。

     无论直接凝血酶抑制剂还是间接凝血酶抑制剂,其疗效均需要临床研究和临床实践加以证实,希望今后能有更多的循证证据为抗凝药物的临床应用提供证据,以规范抗凝治疗在临床中的应用。

图1 直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂的作用机制

图2 直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂对aPTT的影响比较