十六、关于联合治疗
1．不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN α、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究 (Ⅱ-2)。
2．不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。
3．有研究报道，拉米夫定和胸腺肽α1 的联合治疗可提高持久应答率，但尚需进一步证实。
4．干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。
十七、抗病毒治疗的推荐意见
(一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。
(二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA 阳性但低于1×105 拷贝/ml 者，经监测病情3 个月，HBV DNA 仍未转阴，且ALT 异常，则应抗病毒治疗 (III)。
1．普通IFN
α 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因
素决定。
3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。
5．恩替卡韦 0.5mg ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。
(三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN ，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1 年 (I)。
因需要较长期治疗，最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生
率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。
1．普通IFN
α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。
2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少1 年 (I)。
3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测3 次 (每次至少间隔6 个月)
HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。
4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。
5．恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦
酯。
(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105 拷贝/ml，HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 拷贝/ml，ALT 正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生。
1．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。
2．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。
3．干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。
(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。
(六) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定，每日100 mg ，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
(七) 肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU ，以后每周800 IU) ，并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml ，术后半年内最好大于500 mIU/ml) ，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。
(八) 其他特殊情况的处理
1．普通IFNα治疗无应答患者经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFN α治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。
2．强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α，连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。
3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”， 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠1~3 个月或根据HBV DNA 检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFN-α (建议重叠用药1~3 个月)。
4．停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，
或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNα治疗 (III)。
(九) 儿童患者
12 岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)。
