尽管目前人们对新冠肺炎临床表现的认识和对其治疗的方法开始增多,但对新冠肺炎并发症、后遗症的持续时间、临床表现和危险因素知之甚少。尽管对其他冠状病毒感染引起的长期并发症有所了解,包括严重急性呼吸综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒[6-7],但对感染新冠病毒后的“长新冠”症状了解尚不清楚。特别是在中低收入国家,人们对感染新冠病毒而死亡或“康复”的人给予了很大的重视,而对那些“康复”后仍有长期症状的人给予的关心较少。因此,“康复”一词可能用词不当[8]。

 

1 “长新冠”的定义

 

目前国际上无公认的“长新冠”定义。一般来说,区分急性新冠肺炎和“长新冠”的时限为28d。而对于急性新冠肺炎的哪些症状会持续1个月,哪些又可能会持续时间>1个月,并且哪些症状只可能表现在急性期新冠肺炎的时间范围内也不确定。需要住院治疗的重症新冠肺炎患者通常有持续疲劳感和呼吸急促等症状[9],这也是“长新冠”的症状之一。与新冠肺炎相似,“长新冠”患者可能会出现涉及肺部和身体其他部位的多种并发症及后遗症[10]。

 

2 “长新冠”的症状

 

“长新冠”的症状可能有:疲劳、肌肉疼痛、虚弱和低热;咳嗽、气促和胸痛;头痛、认知迟钝;皮疹,如冻疮样病变、水泡和斑丘疹;心理健康问题,包括情绪波动;血栓性疾病等。有些症状(如疲劳等)可能是持续的,而另一些则是间歇性的。

 

2.1 “长新冠”对于免疫系统的影响 与新冠肺炎病毒相关的人体自身免疫反应特点是人体会逐渐对病毒形成适应性[11]。例如:格林-巴利综合征(GuillainBarresyndrome,GBS)就与“长新冠”相关。该病的特点是病情会突然恶化,进而使周围神经发生炎症反应等[12]。Dhanalakshmi等[13]的一项临床研究报告指出,无论是成人、青少年还是儿童,在新冠病毒感染期间或“康复”之后,有相当部分人群存在GBS,相关症状包括呼吸衰竭和运动神经麻痹等。

 

Ferri等[14]的病例报告指出,“长新冠”与类风湿性关节炎密切相关。Pablos等[15]的研究调查了456例平均年龄为63岁的风湿病患者,并确定了在持续使用免疫抑制剂的风湿病患者中,发生重症新冠肺炎风险最高,达28.1%。

 

Haberman等[16]的研究结果与之类似。此外,一项关于新冠肺炎对风湿病患者影响的横断面研究[17]指出,受“长新冠”影响的患者会表现出关节痛、虚弱等症状。

 

2.2 “长新冠”对于血液系统的影响 急性新冠肺炎的血栓性疾病风险高,尤其是在重症患者中[18]。原因包括微血管功能障碍和炎症细胞因子引起的组织损伤,以及低氧血症引起的一系列反应等[19]。考虑到该病患者中血栓形成的风险增加,在一项研究中,对新冠肺炎危重症患者常规使用中剂量的抗凝剂(依诺肝素1mg/kg/d)与标准预防剂量的抗凝剂(依诺肝素40mg/d)进行了比较,研究结果显示,与标准剂量相比,中剂量抗凝对降低血栓发生率、体外膜肺氧合治疗的成功率和30d的死亡率并无优势[20]。出血性疾病也有发生,但考虑到大出血的风险相对较低,所以对于大多数患者来说,住院静脉血栓栓塞症(Venousthromboembolism,VTE)预防还是有益的[21]。

 

在多项回顾性研究[21-24]中发现,已经“康复”出院的新冠肺炎患者VTE发生率在0.48%~1.9%。这些VTE发生率与因其他疾病康复出院患者的VTE发生率相似[25]。在一项旨在更好地评估“长新冠”患者的各种血液性疾病发生概率的大型前瞻性研究[26]中,发现VTE的风险为1.55%,动脉血栓的风险为1.71%,大出血的风险为1.73%。根据这些结果,研究者认为出院后进行药物预防血栓形成可以降低“长新冠”患者的病死率、VTE发生率[24]。

 

2.3 “长新冠”对于呼吸系统的影响 尽管感染新冠病毒后会对人体各个系统产生影响,但新冠肺炎主要还是一种呼吸道疾病。人体感染新冠病毒后会出现许多长期的肺部症状,包括呼吸困难、长期需要呼吸机辅助呼吸、长期吸氧、肺功能异常和肺纤维化等。据报道,感染新冠肺炎后最常见的症状是呼吸困难,22.9%~53%的患者在“康复”后2个月内仍会出现持续性呼吸困难[26]。有6.6%的出院“康复”患者需要长期吸氧[26]。由于呼吸衰竭而行气管切开的患者中,“康复”后仍需要长期呼吸机辅助呼吸,脱机困难。在西班牙1890例气管切开的患者中,48%的患者在随访1个月后才成功脱机[27]。

 

我国一项针对55例新冠肺炎非危重症患者的研究发现,在3个月的随访期内,肺功能检查显示25%的患者出现异常,有16%的患者出现肺弥散功能下降[28]。Salem 等[29]的研究也得出了相似的结果。大量新冠肺炎“康复”患者的肺部影像也长期存在异常。重症新冠肺炎患者“康复”出院后3 个月进行评估时,81% 的患者胸部CT 影像仍有异常[30]。

 

新冠病毒可以通过多种机制引起肺损伤。病毒急性感染引起的生理性变化可导致肺纤维化和许多长期并发症的发生。以肺纤维化为例,当病毒直接进入细胞,特别是稳定上皮屏障的Ⅱ型肺泡上皮细胞,导致细胞死亡,进而导致炎性细胞因子增加。由此产生的弥漫性肺泡损伤和炎性细胞因子使淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞聚集,这些细胞又使成纤维细胞聚集,最终可导致肺纤维化[31]。

 

2.4 “长新冠”对于心脏的影响 心脏不适是许多“长新冠”患者的常见症状。Carfì等[9]描述了多达21%的患者在出院后60d内会出现胸痛不适。在为期60d的随访中,有9%的患者经常出现心悸症状。据报道[32],人体感染新冠病毒后,体位性心动过速的发病率会增加。

 

此外,对100例已经出院的新冠肺炎患者进行常规检查发现,有60%的患者肌钙蛋白T升高,其中有近71%的患者出现了长期的心肌炎[33]。这个发现在临床上一直存在争议,因为其他的类似研究未曾报道,但这也似乎表明在人体感染新冠病毒后,对心脏的持续影响时间较长[34]。在一项对1216例新冠肺炎住院患者的研究[33]中发现,55%的患者有超声心动图异常表现,其中901例既往无心脏病患者中也有46%的患者出现超声心动图异常。虽然在随后的长期随访中,超声心动图检查结果未公布,但在这些患者的长期护理中,也必须考虑到其在住院期间的心脏并发症等情况。

 

新冠病毒可以结合位于心肌细胞表面上的血管紧张素转化酶2(Angiotensinconvertingenzyme2,ACE2)受体,这也是病毒进入心肌细胞的途径[35]。在一项单细胞RNA 测序研究中,7.5%的心肌细胞中存在ACE2受体表达,使其成为病毒直接损伤的靶器官的风险增加[36]。尸检研究也证实了这一点,其中61.5% 的死亡患者心肌中存在新冠病毒RNA[37]。

 

2.5 “长新冠”对于消化系统的影响 消化道症状在急性新冠肺炎中很常见,同样在恢复期也会出现。Aiyegbusi等[38]的一项对新冠肺炎“康复”患者消化道症状的回顾性研究发现,腹泻为前十之首,发生率有6%。其他的长期症状还包括恶心、呕吐、腹痛和食欲不振等。这些症状很可能与消化道中的病毒不断复制有关,因为即使在呼吸道样本呈阴性后,新冠病毒也会在消化道中持续存在,会随着粪便排出[39]。Zuo等[40]通过研究发现,“长新冠”消化道的症状很可能与肠道微生物菌群的失调有关。

 

肝功能异常常见于新冠肺炎急性期,可能由肝细胞损伤或胆汁淤积引起[41]。这与病毒的直接细胞毒性(尤其是在胆道),以及全身炎症、缺氧、凝血障碍和药物不良反应有关[41]。但是在急性肝损伤的新冠肺炎患者中,出院后肝功能异常可能会长期存在,需要在数周至数月后才逐渐改善[42]。

 

2.6 “长新冠”对于泌尿系统的影响 急性肾损伤(Acuterenalinjury,AKI)在新冠肺炎急性期中很常见,大约有5%的住院患者需要行血透治疗[43]。AKI有许多的病因,包括直接病毒损伤、肾脏缺氧、炎性细胞因子的影响和凝血功能的异常等[44]。

 

AKI与住院死亡率呈正相关,出院后的“长新冠”患者可能有残余肾功能不全等症状[43]。一项回顾性研究[43]发现,35%的新冠肺炎患者在出院时有肾功能不全,还发现有高达30%因新冠肺炎住院行透析治疗的患者在“康复”出院后仍需要透析支持治疗。在一项研究中发现,出院前有并发肾脏疾病的患者中有36%已完全恢复健康,但这些“康复”患者中又有14%出现肾脏疾病的复发[45]。在另一项研究中发现,35%的新冠肺炎“康复”患者在出院6个月后出现肾功能不全,其中13%的患者之前肾功能正常[46]。

2.7 “长新冠”对于运动系统的影响 无论是在新冠肺炎的急性感染期还是在恢复期,关节疼痛也是常见的主诉之一[38,47]。有研究[48] 发现,在骨骼肌和滑膜组织中存在ACE2受体,当病毒入侵人体与这些受体结合后即可导致关节疼痛等症状。虽然部分病毒也可导致关节炎,但新冠肺炎病毒引起的肌肉痛和关节痛更为典型,并不像真正的关节炎所致的疼痛[49]。

 

与其他重症不同,重症新冠肺炎的一个严重并发症是由于长期卧床和营养不良所导致的肌肉萎缩[50]。其症状可能持续数月,甚至数年之久[51]。在新冠肺炎“康复”患者为期6个月的随访中发现,曾经的重症患者出现肌无力、活动障碍等症状的概率更高[46]。

 

2.8 “长新冠”对于皮肤疾病的影响 一篇文献[52]曾报道,有18个研究共记录了72例新冠肺炎患者的皮肤表现,最常见的皮肤病是麻疹,有36.1%的患者报告有此症状;其次是丘疹(34.7%)、荨麻疹(9.7%)和肢端脓疱(15.3%),其中19.4%出现部位是手和脚。另一项涉及2560例患者的研究[53]发现,冻疮样病变是最常见的皮肤表现(51.5%),儿童上呼吸道感染与皮肤表现之间的潜伏期为1.5d,而成人为7.9d。

 

我国一项针对新冠肺炎“康复”患者的研究中,1655例患者中只有47 例(3%)在感染病毒6 个月后出现了皮疹[47]。Garrigues等[54]的研究发现,120 例新冠肺炎患者“康复”出院后110d内,有24d患者(20.0%)出现了脱发症状。Killion等[55]报道了1例新冠肺炎患者,他出现了更为罕见的皮肤病。这表明尽管人体感染相同的病毒,但不同个体的并发症或后遗症表现不尽相同。

 

2.9 “长新冠”对于神经精神系统的影响

 

与新冠肺炎病毒感染相关的各种神经和精神长期并发症一直存在。来自多个地区的数据库均有报道,在染病2个月后患者有持续的神经系统症状,包括疲劳感、肌无力、失眠、肌肉酸痛和头痛等[46]。这些症状已成为“长新冠”综合征的表现。失去嗅觉和味觉也是“长新冠”的一个特殊表现。为期2个月的随访发现,11%~13.1%“康复”患者会丧失味觉和嗅觉[46]。

 

重症新冠肺炎可以引起急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS),研究[56]中发现ADRS患者会出现认知障碍。Mikkelsen等[56]的研究发现,在长达1年的随访中,由其他原因导致ARDS的患者会出现记忆障碍(13%)、语言障碍(16%)和行为障碍(49%)等后遗症。这也提示“长新冠”患者很有可能出现此类后遗症。“长新冠”患者也会经历各种长期的精神症状。Huang等[46]的研究指出,在住院治疗60d内,有23%的新冠肺炎患者有紧张或抑郁感。在一项对402例新冠肺炎“康复”后出院的患者研究中,Mazza等[57]报道了患者患有创伤后应激障碍的比例为28%,患抑郁症的比例为31%,患焦虑症的比例为42%,失眠的比例为40%。美国的一项大规模队列研究表明,与其他疾病(比如其他呼吸道疾病、皮肤感染、骨折等)相比,在感染新冠肺炎后14~90d内,患者精神类疾病的诊断率有所增加[58]。

 

3 总结与展望

 

本文介绍了目前所观察到的新冠肺炎患者长期存在的一些症状,暂且称之为“长新冠”综合征。不论最初的疾病严重程度如何或者年龄大小如何,“长新冠”极有可能会影响到患者“康复”后的生存质量。本文对“长新冠”的部分症状进行了初步描述。然而,因为迄今为止尚无统一的数据分析,所以关于“长新冠”,仍有许多未知之处。这可能是由于其复杂多变的症状和疾病的病理生理差异所决定的。因此,未来的研究很可能对如何治疗“长新冠”综合征入手。

 

目前,只有康复治疗才能有效改善“长新冠”综合征的症状,各种药物的治疗效果仍需要进一步临床研究来验证。显然,这场世界大流行疾病给我们带来了一种新的慢性致残性疾病,称之为“长新冠”,这值得科学界和医学界认真关注并解决。若假设有10%的新冠肺炎“康复”者会发展为“长新冠”,那么初步估计全球会有近500万人面临“长新冠”的困扰[5]。但是,我们要有信心,相信在不久的将来,人类终能战胜此次肺炎疫情。

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