新型抗栓药物研究进展
美国胸科医师学会(ACCP)于2008年6月公布了第8版抗栓及溶栓指南(即ACCP-8)。新版指南专辟章节介绍了新型抗栓药物[Chest 2008, 133(6): 234S],现总结如下。
新型抗血小板药物
新指南推荐了血栓素A2(TXA2)受体拮抗剂、二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂和蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂3大类新型抗血小板药物。这些药物具有以下特点:抑制血小板聚集更完全,抗血小板作用更强,但出血事件亦相应增加; 药物作用个体差异较小,药物抵抗发生率低; 起效迅速,停药后血小板功能恢复较快; 部分制剂具有抗增生以及抗炎作用,可能用于防止支架内再狭窄。
TXA2受体拮抗剂
该类药物克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和(或)TXA2持续产生的缺陷,代表药物为S18886(一种口服选择性TXA2受体拮抗剂)。
ADP受体拮抗剂
目前代表药物为噻吩吡啶类(如氯吡格雷和噻氯匹定),在常规剂量下,该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅70%,需经肝脏代谢活化,故起效延迟,因失效缓慢,会增加急诊手术患者的出血风险。
新型ADP受体拮抗剂如普拉格雷(prasugrel)在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物,故疗效优于氯吡格雷,但出血风险亦有所增加。此外,氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。Cangrelo(一种三磷酸腺苷类似物)静脉用药后即刻起效,半衰期短,停药1 h后血小板功能可恢复。另一种口服ADP受体拮抗剂(AZD6140)可迅速发挥可逆的抗血小板作用,但该药体内代谢后转变为腺苷,会令部分患者出现轻度呼吸困难和心动过缓。
PAR-1拮抗剂
该类药物不仅能减少动脉血栓形成,还能抑制凝血酶的增殖及促炎作用,并调节凝血酶介导的其他过程(包括支架内再狭窄)。新指南推荐了2种高效特异性的PAR-1拮抗剂(SCH-530348和E5555),它们口服生物利用度好,半衰期较长。
新型抗凝药物
按作用机制分为3大类,每一类又可分为直接与间接抑制剂2种。
凝血始动阶段抑制剂
该类药物包括3种非口服制剂,替法可近(tifacogin)、重组线虫抗凝肽(NAPc2)和活性位点被阻断的因子Ⅶa(因子Ⅶai)。
凝血发展阶段抑制剂
该类药物包括Ⅸa、Ⅹa以及Ⅴa因子抑制剂。
1. Ⅸa因子抑制剂:RB006(一种非口服抑制剂)起效迅速,可被一种互补的寡核苷酸迅速中和。这种“药物-解毒药”的配对产物应用于抗凝后需快速逆转抗凝的操作(如心肺旁路手术),具有优越性。
2. Ⅹa因子抑制剂:间接抑制剂通过抗凝血酶来抑制Ⅹa因子,直接抑制剂则通过与Ⅹa因子的活化位点结合,阻断其与底物的相互作用,可同时抑制游离Ⅹa因子及与血小板结合的Ⅹa因子。
间接Ⅹa因子抑制剂 包括SSR12517E和SR123781A(均为皮下给药的Ⅹa因子抑制剂),前者抗凝活性可被静脉给予的抗生物素蛋白快速中和,后者在Ⅱ期临床试验中用于膝关节成形术者,不会引起肝素诱导的血小板减少症。
直接Ⅹa因子抑制剂 包括利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、YM-150、DU-176b及PRT 054021等。它们多为口服制剂,有望代替华法林,是口服抗凝药的研发方向。
3. Ⅴa因子抑制剂:替加色罗(drotrecogin)和ART-123(一种Ⅴa因子抑制剂)在疗效和安全性上均有弊端。
纤维蛋白形成阶段抑制剂
该类药物即凝血酶抑制剂,可阻断凝血酶将纤维蛋白原转变为纤维蛋白,也分为直接和间接两种。间接抑制剂通过催化肝素辅助因子Ⅱ特异性抑制凝血酶,而直接抑制剂则通过与凝血酶的活性位点结合来阻断其与底物作用。
三种静脉直接凝血酶抑制剂水蛭素、阿加曲班和比伐卢定在北美获准用于限定的适应证。旧版指南介绍的西美加群由于明显的肝脏毒性而撤市。
新版指南介绍的AZD0837(一种西美加群的化学衍生物)肝脏毒性较小;pegmusirudin(一种水蛭素的化学衍生物)的静脉半衰期长;flovagatran(一种合成的活性小分子)为静脉制剂,可用于血透治疗的终末期肾病患者;dabigatran etexilate(一种达比加群前体药)口服吸收后在体内转变为活性代谢产物达比加群(dabigatran)后发挥药效,后者半衰期8 h,80%以上经肾脏原型排泄,肾衰时禁用;odiparcil(一种口服间接凝血酶抑制剂),起效较慢且效果较差。
