半个世纪以来,Isaacs等学者在干扰素的发现和发展进程中,作出了重要贡献,主要为① 发现了干扰素及其亚型,阐明了干扰素基因全序列;② 克隆并表达了人干扰素α和β蛋白,成为可应用于治疗的重组基因产品;③ 深入研究了干扰素免疫调控、抗病毒的分子机制及其信号通路,为其在病毒性肝炎的临床应用中奠定了基础;④ 干扰素剂型的修饰及制备,改变了药代动力学,延长了代谢半衰期,不仅使用更方便,而且增强了疗效。目前,聚乙二醇干扰素已广泛应用于病毒性肝炎、肿瘤等疾病的治疗。

    治疗慢性乙型肝炎

    全球有4亿多人为乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染者,这需要有效的治疗方案应对。近10年来,干扰素α广泛应用于治疗慢性乙型肝炎,在抗病毒和免疫控制方面取得了较好疗效,特别是普通干扰素α和聚乙二醇化干扰素α-2a已被国内外乙肝防治指南列为乙型肝炎抗病毒治疗的一线药物。

    单独应用普通干扰素或聚乙二醇干扰素α-2a治疗慢性乙型肝炎的研究数据较为完整,后者使用更方便、疗效更好。值得提出的是,一项国际多中心临床试验采用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阳性的慢性乙肝患者(亚洲人占80%),获得较高的HBeAg血清转换率,达到27%~32%。在获得血清转换的患者中,约9%~11%获得HBsAg阴转。

    在另一项临床试验中,应用聚乙二醇干扰素α-2a治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,获得较高的病毒抑制率(HBV DNA<2×104 copies/ml),达到59%~60%,并获得较高的病毒学持续应答率,即长期随访(3年)结果显示,治疗48周时,患者HBV DNA<2×104 copies/ml者,3年持续应答率为88%。

    最近开展的临床研究主要有聚乙二醇干扰素α与核苷类似物的联合治疗。聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦可使HBV DNA快速下降2 log者占92.6%,而单一聚乙二醇干扰素α-2a组中仅60%(P<0.01)。慢性乙型肝炎患者接受聚乙二醇干扰素a-2b治疗前加用拉米夫定可获得更高的HBV DNA阴转率,达50%,而对照组为14.8%(P=0.028)。这些研究的初期结果在2007年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会及美国胃肠病学杂志上发表,长期随访和最终分析结果有待完成。

    治疗丙型肝炎

    丙型肝炎的自然史研究表明,55%~85%急性丙型肝炎发展为慢性丙型肝炎,20至25年后,约20%慢性丙型肝炎患者可发展为肝硬化,并可能进一步发展为终末期肝病或肝细胞癌,因此对急慢性丙型肝炎患者,应予积极早期治疗,阻止疾病进展。

    在过去10年中,慢性丙型肝炎的治疗发展迅速。由最初单独应用普通干扰素,到后来单独应用干扰素α治疗丙型肝炎,获得的持续病毒学应答率仅10%~20%。在第二阶段,干扰素α和利巴韦林联合治疗慢性丙型肝炎,持续病毒学应答率增加至40%~50%。第三阶段所采用的方案是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎,一项国际多中心临床试验(n=1121)显示,持续应答率可达56%。其他试验结果还表明,12周时的早期病毒学应答可预测停药后24周的持续病毒学应答,这具有较好临床意义。目前,国内外指南推荐的慢性丙型肝炎的标准治疗,仍是聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合治疗。

    近期,受到关注的是聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林治疗方案用于特殊人群,如肝移植后丙型肝炎复发者和慢性丙型肝炎合并人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。在2006年EASL年会上,Duvoux等的一项研究纳入101例肝移植后丙型肝炎复发者,患者接受聚乙二醇干扰素α(90 μg/w)联合利巴韦林(600 mg/d)治疗12个月后,结果提示,丙型肝炎病毒(HCV)RNA<50 IU/ml者占62%和75%(意向治疗分析和完成治疗分析)。2007年,Crespo等学者对慢性丙型肝炎合并HIV感染者的治疗进行研究。121例慢性丙型肝炎合并HIV感染者被随机分为2组,接受聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林或干扰素α联合利巴韦林治疗。结果显示,聚乙二醇干扰素α治疗组患者的持续病毒学应答率显著高于干扰素α治疗组(P=0.002)。

   新药开发

   人白蛋白干扰素 这是一种将干扰素α与人血清白蛋白相融合的新型干扰素,可延长干扰素的半衰期,仍保留干扰素的生物活性。在2007年EASL年会上,Bain等报告了人白蛋白干扰素α的Ⅱ期临床试验结果。研究显示,人白蛋白干扰素联合利巴韦林治疗感染基因2型和3型HCV的慢性丙型肝炎患者,可获得良好的持续病毒学应答率,分别为66.7%和72.7%。人白蛋白干扰素不良反应与干扰素相似,严重不良反应事件分别占23.8%和27.3%,治疗基线的稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)与病毒学应答呈负相关。

    作用于病毒靶标的新药 随着对HCV生活史的研究和HCV体外复制系统的建立,研究者发现了一些可作用于病毒靶标的药物,如蛋白酶抑制剂telaprevir(VX-950)、多聚酶抑制剂valopicitabine(NM-283)和小分子药物环孢素抑制剂DEBIO-025等,但仍应基于丙型肝炎的标准治疗方案,即在早期应用聚乙二醇干扰素α治疗之后,或全程加用抗HCV新药以提高疗效,这有望成为抗HCV治疗的新策略。
   
    在干扰素的50年历程中,很多科学工作者、临床学家在干扰素的发现、基础研究和临床应用中作出了重要贡献,使众多的丙型肝炎、乙型肝炎患者病情得以控制甚至康复。但是,在干扰素的研究道路上尚有许多待解决的问题,如不同个体对药物应答的异质性(即人类基因相关的信息)是否能作为一项治疗应答的独立预测因素,干扰素和核苷类药物的最佳组合策略,应对干扰素不良反应,开发其他类型干扰素等。

    纪念干扰素发现50周年的学术系列报道接近尾声。在过去的8期学术报道中,我们邀请国内多位学术领域的著名专家撰稿,力求对干扰素的发现历程、作用机制、临床应用等多个方面进行全面且综合地介绍,愿我们在共同学习的过程中,亦在探讨和思考干扰素的发展方向和应用前景。

    牛顿说:“我之所以比别人看得更远,是因为站在巨人的肩膀上”。在医学领域,在干扰素研究和临床应用领域,我们期待有更多更好的研究诞生于“巨人的肩膀”之上。