1. 为什么应尽早启用基础胰岛素治疗?
目前治疗糖尿病的药物不断涌现,其治疗策略和理念也随之逐渐更新。DCCT、Kumamoto、UKPDS等研究表明,无论对1型还是2型糖尿病患者,治疗达标都会给患者带来很大的益处。那么,为什么要尽早启用基础胰岛素呢?从生理学角度看,基础胰岛素可有效地通过抑制肝糖原输出使空腹血糖(FPG)正常化。此外,患者餐后血糖随着FPG的“水涨船高”而增高,经基础胰岛素治疗后可以恢复内源性胰岛素的分泌,从而更好地控制餐后血糖。
2. 何时启动基础胰岛素治疗?
临床上许多患者在被诊断为糖尿病后即开始生活方式干预,但大多数患者因难以坚持而导致机体长期处于高血糖状态,因此延误了治疗时机。ADOPT研究表明,无论使用磺脲类、双胍类还是噻唑烷二酮类(TZD)药物,随着病情的进展,许多患者的血糖都逐渐变得难以控制,提示此时应及早联合基础胰岛素治疗。
目前最新的治疗理念是:不仅要及早用药,而且要尽早联合用药,尽早启用基础胰岛素治疗。最新的美国糖尿病学会(ADA)指南指出,当生活方式干预+1种口服降糖药(OAD)病情控制不佳时,应尽早启用基础胰岛素治疗。这是一种非常有效而简单易行的方法,可显著提高治疗达标率。
美国梅奥医院的一项研究表明,将FPG控制在100 mg/dl(5.5 mmol/L)以下可维持恒定的β细胞数目,延缓β细胞功能的衰退。因此,早期给予2型糖尿病患者基础胰岛素替代治疗可以减少肝细胞肝糖原输出,增加周围组织对葡萄糖的摄取,改善胰岛素抵抗,并降低胰岛素脂毒性。同时,基础胰岛素可直接作用于胰腺减少高糖毒性,恢复内源性胰岛素,继而达到降低餐后血糖的作用。
ORIGIN研究纳入12000余例具有心血管疾病(CVD)高危因素的2型糖尿病或糖尿病前期患者,旨在观察一经诊断2型糖尿病就用基础胰岛素治疗是否可降低患者的CVD发生危险,以及是否可以帮助恢复β细胞功能。该研究将患者分为常规阶梯治疗和起始用基础胰岛素治疗组。起始用甘精胰岛素(来得时)组患者的血糖控制目标为: FPG<5.3 mmol/L。结果显示,经过4年多的治疗,起始用甘精胰岛素的治疗策略是安全的,未见任何严重不良反应的发生。该研究最终结果预计2009年揭晓。无论该研究结果为阳性还是阴性,我们都有理由推断:尽早启用基础胰岛素是一种安全有效的治疗方案。如果结果显示阳性, 则说明甘精胰岛素的及早使用将可以降低患者的CVD危险,并有助于β细胞功能的恢复。
3. 如何解读胰岛素治疗临床方案?
目前临床可以选用的胰岛素包括:短(速)效胰岛素、中效胰岛素、预混胰岛素、长效胰岛素。针对不同胰岛素治疗方案的临床研究很多,但评估这些优劣势的关键因素:①糖化血红蛋白(HbA1c)水平的绝对下降值,②HbA1c达标的患者比例,③胰岛素起始剂量及治疗剂量,④低血糖的发生情况,⑤治疗方案的复杂性。可见单纯比较1~2个指标是不全面的,需要通过对上述5个指标进行评价。
(1)甘精胰岛素对比中性鱼精蛋白胰岛素(NPH):治疗达标研究(Treat-to-Target)提示,甘精胰岛素较NPH在安全达标率、低血糖发生率(降低60%)等方面均胜出(表1)。
(2)甘精胰岛素对比预混胰岛素:LAPTOP研究证实,甘精胰岛素治疗OAD控制不佳患者较预混胰岛素30R安全达标率提高了55%,同时低血糖发生风险降低近60%,且胰岛素剂量更少(表2)。此外,INITIATE研究还证实,与aspart 30相比,甘精胰岛素组体重增加、低血糖事件以及胰岛素使用剂量均更小。
(3)甘精胰岛素对比detemir:一项开放、多中心研究(n=582)结果表明,在治疗52周后甘精胰岛素注射次数更少(1次/日),胰岛素使用剂量更小,注射部位反应频率更低(表3)。
(4)4T研究解析:①治疗1年后,aspart、aspart 30和detemir 三组均未达标,疗效不佳。②detemir治疗组疗效不如预混胰岛素组主要原因为剂量不足,只有0.49 IU/kg,这与之前研究的detemir平均剂量0.78 IU/kg有较大差异,在此剂量上detemir不如甘精胰岛素,也不如aspart 30。③aspart 30组HbA1c只降低了1.3%,但体重增加了4.7 kg(一般认为HbA1c下降1%,体重增加2 kg)。
通过以上研究数据对于5个关键因素的评估可以看出,目前含甘精胰岛素方案是2型糖尿病患者比较理想的治疗策略。
4. 如何优化基础胰岛素治疗方案?
当出现以下情况时,应考虑优化基础胰岛素的治疗方案:①FPG<100 mg/dl(5.5 mol/L)但HbA1c>7%;②因夜间低血糖而不能继续增加基础胰岛素剂量。
优化基础胰岛素治疗策略包括:①锁定首先控制FPG正常化目标(Fix Fasting First),逐渐增加基础胰岛素剂量至最大化(0.5~0.7 IU/kg)。②当OAD+基础胰岛素剂量最大化仍不足够时,在一天主餐前(影响血糖波动最大的一餐)加餐时胰岛素治疗,将使多数患者HbA1c达标。③及时添加基础胰岛素并积极增加剂量至最大化,随后根据主餐加用餐时调节剂的治疗方案可以在2型糖尿病诊断后的5年内完成,将使患者的?茁细胞功能得到最大的恢复。
总之,目前对于2型糖尿病患者来说,灵活的基础胰岛素替代治疗方案是:基础胰岛素(如甘精胰岛素)+OAD ±餐时胰岛素。这不同于既往的1+3强化方案,基础胰岛素+OAD±1针餐时胰岛素的初始治疗方案将更灵活、更个体化。尽早启用基础胰岛素并积极优化使用剂量,然后在主餐前加用餐时胰岛素可以在2型糖尿病初诊后的5年内实施,使患者的β细胞功能得到最大程度的恢复,从而使血糖尽快达标。
