RA发病机制新证据

    Th 17细胞和IL-17是本次大会RA发病机制研究报告提及最多的

    钙黏素-11、Syndevan-4和破骨细胞相关受体与RA发病相关

     1. 辅助(Th)17细胞及白介素(IL)-17

     近段时期针对Th17细胞在类风湿性关节炎(RA)发病中所起作用的研究,成为RA基础研究中的一大热点。

     伦敦皇家大学的Evans 等研究了调控Th17细胞的转录因子及细胞分子。结果显示,人外周血在未刺激的情况下仅存在很小比例(<0.5%)的IL-17+T细胞。 值得注意的是该实验用肿瘤生长因子(TGF)-β和IL-6同时刺激幼稚T细胞也未能诱导出显著增加的IL-17+T细胞,而用脂多糖(LPS)激活的单个核细胞刺激CD45RO+CD₄⁺的记忆性T细胞诱导了高达28%的IL-17+T细胞。

     该研究还发现CD₄⁺CD25+Foxp3+调节性T细胞不能抑制IL-17的产生和降低IL-17+T细胞的比例。将T-bet 转入T-bet/INF-γ双敲除的小鼠T细胞中,可以完全抑制IL-17的产生。

     这些结果提示,由于Th17细胞的作用,降低Th1细胞或增加Treg细胞的活性,对于已经发病的小鼠可能会使炎症恶化而不是减轻炎症。

     另外,Mus等的研究发现,IL-23可以明显诱导CIA小鼠IL-17+/ INF-γ-(Th17) 细胞产生,但TGF-β和IL-6无此作用。

     新泽兰Radboud 大学医学中心的Koenders等研究了IL-17和TNF对关节软骨破坏的协同作用。

     他们将IL-17和TNF单独或联合注射到小鼠的关节腔内,结果显示单独注射IL-17/TNF可引起关节滑膜炎和软骨蛋白聚糖的降解等可逆性的病理改变,而小剂量联合注射IL-17和TNF则可引起严重的软骨细胞坏死和软骨的不可逆破坏。

     这种破坏可能主要是联合注射IL-17和TNF引起了滑膜和软骨层的基质金属蛋白酶(MMP)3和MMP14的表达升高,以及上调了软骨层中核因子κB受体活化受体配体(RANKL) /护骨素(OPG)的比例所致。

     以上研究结果有助于人们对Th17细胞在RA发病作用的认识,但仍需更深入的研究。

     2. 与RA发病相关的蛋白和分子

     本次大会也有学者报告了一些与RA发病有关的较新的蛋白或分子。

     荷兰阿姆斯特丹大学的Cantaert等研究了钙黏素-11在类风湿性关节炎, 脊柱关节病, 牛皮癣性关节病, 骨性关节炎等不同患者滑膜组织中的表达,结果显示,钙黏素-11的表达与巨噬细胞、T细胞的浸润密切相关,但不同疾病患者之间的表达没有统计学差异。钙黏素-11高表达可以引起实验性关节炎的软骨破坏。抗炎症治疗,如使用TNF-α拮抗剂可以明显降低钙黏素-11的表达,保护软骨的完整。

     德国Muenster大学医院的Neugebauer等研究了Syndevan-4在RA中的表达及其在发病机制中的作用。

     Syndevan-4是一个跨膜的细胞表面受体蛋白,在RA患者的滑膜纤维母细胞上高表达,而在OA患者表达很低。用siRNA的方法敲除RASF的Syndevan-4,可以显著降低TNF-α和IL-1诱导的MMP-1和 MMP-3的表达,因此Syndevan-4有可能会成为干扰纤维母细胞激活和降解的新靶点。

     破骨细胞相关受体(OSCAR)是调节破骨细胞基因表达的重要分子,近期发现该受体在骨重建细胞和免疫细胞上高表达,提示其在骨化和免疫系统的激活中发挥重要作用。

     Herman等比较了RA和健康人单个核细胞表面OSCAR的表达,发现RA患者明显高于健康人,并且OSCAR的表达水平与RA病情活动度密切相关。他们还同时检测了血清中OSCAR的浓度,结果显示RA患者血清中OSCAR的水平明显降低。这提示单个核细胞高表达OSCAR有利于其分化为破骨细胞,从而引起炎性骨质破坏。