硫酸羟氯喹的临床药理学研究进展

时间:2020-3-22 上午 12:48:04   文章来源:中国临床药理学与治疗学    作者:崔诚 么雪…  

羟氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)是科学家于1946年在氯喹的基础上研究出的4-氨基喹啉类的新型抗疟药,于1955年经过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗系统性红斑狼疮。与氯喹相比,其结构多一个羟基基团,这使其在保留原有氯喹药效的同时,毒副作用较氯喹显著降低。鉴于氯喹在日前的小样本临床试验中已经初步展现了优于洛匹那韦/利托那韦(克力芝)的治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的临床效果[1,2],已被纳入了国家卫生健康委员会《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》[3],近日广东省科技厅及广东省卫生健康委磷酸氯喹治疗新冠状病毒肺炎多中心协作组又出台了《磷酸氯喹治疗新型冠状病毒肺炎的专家共识》[4],这些参考指南为抗新冠病毒指明了方向并提出了新的挑战。羟氯喹具有与氯喹相似的作用机制,且在治疗疟疾和免疫性疾病的临床实践的安全性比氯喹更好,为此,本综述将围绕羟氯喹的作用机制、药代动力学、药效学研究以及安全性等方面展开,为支持羟氯喹在新型冠状病毒肺炎的临床评估提供理论支持。

1 药物作用机制及其特异性

羟氯喹具有抗疟、免疫调节[5]、抗病毒、抗菌[6]和抗真菌[7]等药理学作用。羟氯喹的抗疟作用机制与氯喹相似,通过阻止亚铁血红素聚合为疟原虫色素,而发挥抗疟作用[1]。羟氯喹可以抑制T细胞的增殖,减少促炎性细胞因子的产生,例如INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2,还能够阻止Toll样受体(toll-like receptors,TLR)与核酸配体的相互作用,从而减少先天性免疫的激活[5]。

羟氯喹的抗病毒作用机制尚未完全清楚。有研究者认为,羟氯喹是亲脂的弱碱,较容易通过细胞质膜在溶酶体聚集,溶酶体中高浓度的羟氯喹能将溶酶体的pH值从正常值(4.7-4.8)增加至6.0[8],从而影响溶酶体中蛋白酶的活性,干扰溶酶体的正常功能,进而发挥抗病毒作用。另外,有研究表明羟氯喹可通过改变血管紧张素转化酶2(ACE2)受体蛋白的糖基化修饰,阻断病毒进入人体细胞,从而抑制病毒的侵入[9]。

2 临床前药效学

目前已有证据表明羟氯喹对于多种病毒均有抑制作用。登革热病毒(dengue virus,DENV)的体外实验研究证明,羟氯喹存在抗登革热病毒的活性,主要通过诱导在激活先天性免疫起着关键作用的活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,同时介导线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)参与宿主防御机制,抑制DENV 1-4型血清的感染[10]。其次,羟氯喹也有助于阻断寨卡病毒(zika virus,ZIKV)的母婴传播。ZIKV病毒感染会诱导妊娠期间滋胚层的自噬活性,影响胎儿发育,羟氯喹通过抑制滋胚层的自噬活性来降低ZIKV病毒在妊娠小鼠的母婴传播,减少胎盘损害和胎儿死亡[11]。羟氯喹的抗艾滋病毒(HIV)功效仍存在争议,有研究发现羟氯喹单药治疗不仅无法降低CD8+T细胞的活化水平,无法抑制HIV患者体内的免疫活化,还对CD4+T细胞有损伤作用[12],但另一项研究发现接受嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR-T)治疗的患者服用羟氯喹后明显表现对HIV引起的免疫活化的抑制作用[13]。

羟氯喹和氯喹均具有抗严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus,SARS-CoV)的体外活性[9]。近日,一项联合研究表明[14],在筛选抗严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)药物时发现氯喹在体外对SARS-Cov-2分离株表现出良好的抗病毒效能。为此,我研究室与中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所合作进行了羟氯喹与氯喹的平行体外抗SARS-Cov-2活性研究(文章投稿中),结果显示羟氯喹和氯喹均有抗病毒效果,羟氯喹半数抑制浓度EC50显著低于氯喹,初步展现出抗病毒的潜力。

 

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