硫酸羟氯喹的临床药理学研究进展
3 临床有效性和安全性
3.1 临床有效性
羟氯喹的制剂形式为硫酸羟氯喹片,口服给药,通常每日0.4 g,分1～2次服用,根据患者的安全性,该剂量可持续数周或数月,长期维持治疗,可用较小的剂量。美国FDA批准的适应症和推荐给药方案见Tab.1。
除上述批准的适应症之外,有研究证明羟氯喹对于感染性疾病[6,7]、皮肤病[15]、心血管疾病[16]、糖尿病[17]和肿瘤[18]等多种疾病均可能有治疗效果。例如,有研究发现羟氯喹在Q热(Q fever)中具有一定的治疗作用[6];另有Fazlollah和Keshavarzi等报道了一例黑曲霉感染的患者,在羟氯喹治疗约四个星期后,可观察到真菌指甲感染症状的显著改善[7]。
Tab.1 Indications and dosage of hydroxychloroquine
QW:每周一次;QD:每日一次;BID:每日两次;*剂量以磷酸羟氯喹计算,规格为400 mg的磷酸羟氯喹片等同于310 mg羟氯喹;**体质量低于31 kg的患者不建议使用。
3.2 临床安全性
美国FDA在硫酸羟氯喹片的说明书中列出了常见的不良反应,与氯喹相似,主要涉及视觉、皮肤、胃肠道、中枢神经系统、神经肌肉、心血管系统、血液学、肝脏和过敏反应等多个系统[19]。白云静等[20]采用回顾性调查研究方法,对204例不同疾病类型患者(系统性红斑狼疮62例,干燥综合征48例,类风湿性关节炎43例,亚急性皮肤型红斑狼疮19例,其他结缔组织病32例)使用硫酸羟氯喹的安全性情况进行回顾性分析,这些患者平均服用时间为(43.02±13.95)周,平均累积服用剂量为(83.66±34.48)g,共报告不良事件(adverse event,AE)28例,发生率为13.37%。其中,眼部不适11例(5.3%)、神经系统的头痛头晕等5例(2.5%)、消化道的恶心腹泻等5例(2.5%)、变态反应如皮疹等3例(1.5%),上述AE均不严重,减量、停药或其他的药物干预手段干预后可消失。
眼损害是限制羟氯喹临床使用的重要原因,羟氯喹诱导了角膜包涵体的形成,活化的角质细胞吞噬这些包涵体后具有高反射性[21]。Mavrikakis等[22]通过长期随访接受羟氯喹治疗的系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎患者后提出,羟氯喹的视网膜毒性与剂量有关,在推荐剂量(每天不超过6.5 mg/kg,每日一次或两次给药均可)下很少出现视网膜不良反应,在长期使用羟氯喹时应进行强制性的眼科评估来确保药物的安全性。引发眼部严重不良事件的原因可能是药物与眼部的黑色素结合,导致容易在眼部的虹膜和脉络膜部位高度蓄积[23,24,25]。与氯喹相比,羟氯喹对于角膜组织的亲和力差,安全性更好,根据眼部检查结果(非病理标本),使用氯喹的患者中有95%有角膜沉积,而使用羟氯喹的患者中只有10%有这种沉积[26]。
羟氯喹与氯喹同样存在可能会导致葡萄糖-6磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏患者引起溶血的问题[27]。这类患者应禁止服用氯喹或羟氯喹。若万一服用,或者与其他引起溶血的药物联合使用时,可能需要进行血液监测。对于发生急性溶血者,应去除诱因,在溶血期应供给足够水份,注意纠正电解质失衡。
4 临床药代动力学
硫酸羟氯喹口服后迅速且几乎完全吸收(胃肠道吸收率为70%～80%)[28],生物利用度为67%～74%,血浆中蛋白结合率约为50%[29]。健康志愿者接受单次静脉注射155 mg和310 mg剂量的羟氯喹后表现出线性药代动力学特征[28],半衰期约为40 d[19],经连续给药后药物可以在体内蓄积并在较长时间内维持一定的药物浓度。
羟氯喹进入人体后,50%经肝脏代谢,40%～50%经肾脏排泄,16%～21%以原型从尿中排泄[26],5%从皮肤排泄,15%～24%通过粪便排出[30]。羟氯喹经肝脏代谢酶CYP3A4、CYP2D6、CYP2C3等代谢,主要通过 N-脱烷基化反应形成活性代谢物脱乙基羟氯喹(desethyl-hydroxychloroquine,DHCQ)、非活性代谢物脱乙基氯喹(desethyl-chloroquine,DCQ)和双去乙基羟氯喹(bis-desethyl- hydroxychloroquine,BDHCQ)[28]。DHCQ是最主要代谢物,体内暴露较高,稳态血药浓度与原型药物相近[19]。
5 临床暴露-效应关系
在羟氯喹治疗类风湿性关节炎患者的临床研究中发现,羟氯喹及其代谢物的浓度与疗效和安全性存在一定的相关性[31],提示临床可以通过监测药代动力学特征及时预测疗效和安全性。羟氯喹的早期(用药前三周)血液浓度与胃肠道不良事件有关,多发生在负荷剂量800 mg甚至更高的患者中;BDHCQ的血液浓度则与患者眼部不良事件的风险相关,发生眼部不适的患者组平均血液浓度是未发生组的2倍;而唯一的活性代谢产物DHCQ的血液浓度与羟氯喹用药后的疗效相关,但药物浓度在不同受试者之间变异较大(约10倍),作者提出可以通过监测代谢物与原型药物的比值预测临床疗效。
根据上述研究,负荷剂量的调整可能有利于改善患者的胃肠道系统不良反应,同时建议在临床研究中关注代谢物的浓度水平,以合理指导不同人群用药的剂量选择问题。
6 临床用药注意事项
6.1 禁用人群与特殊人群
基于安全性考虑,以下三类人群在说明书中明确禁止使用该药物:(1)已知对4-氨基喹啉类化合物过敏的患者;(2)先前存在眼睛黄斑病变的患者;(3)6岁以下儿童(200 mg片剂不适用于体质量小于35 kg的儿童)。
孕妇、儿童和老年人等特殊人群因生理参数与正常人有一定的差异,应当更加慎重用药。(1)羟氯喹可通过胎盘,治疗剂量中的4-氨基喹啉与中枢神经系统损害有关,包括耳毒性(听觉和前庭毒性、先天性耳聋)、视网膜出血和视网膜色素沉着。所以,妊娠期妇女应避免应用羟氯喹,除非根据医生的评估潜在治疗益处大于潜在风险时方可应用。哺乳期妇女应慎用羟氯喹,因为在母乳中可分泌有少量的羟氯喹,并且已知婴儿对4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。(2)儿童应使用最小有效剂量,不应超过6.5 mg·kg-1·d-1(根据理想体质量算得)或400 mg/d,甚至更小量。年龄低于6岁的儿童禁用,200 mg片剂不适合用于体质量低于35 kg的儿童。(3)对老年人的用药指导目前尚无相关报道,考虑到药物有经肾排泄的途径,老年人普遍存在肾功能下降的情况,建议临床中谨慎选择肾功较差的老年人的用药剂量。
6.2 药物相互作用
研究表明,羟氯喹与许多类型的药物存在一定的相互作用,临床使用时要特别注意,避免与以下药物合用:(1)硫酸羟氯喹能够增加体内地高辛的水平[32],接受联合治疗的患者应严密监测体内地高辛血药浓度。(2)延长Q-T间期的药物和其他致心律失常药物,羟氯喹延长QT间期,不应与其他可能诱发心脏疾病的药物同时使用。此外,如果羟氯喹与其他致心律失常药物同时使用,可能会增加诱发室性心律失常的风险。(3)已知可降低惊厥阈值的甲氟喹和其他药物;羟氯喹能降低惊厥阈值,与已知可降低惊厥阈值的其他抗疟药(如甲氟喹)联合使用可能增加惊厥的风险。(4)抗癫痫药:与羟氯喹合用可能影响抗癫痫药的活性。(5)甲氨蝶呤:甲氨蝶呤与羟氯喹联合使用还未被研究,可能会增加不良反应的发生率。(6)环孢素:当环孢素和羟氯喹联合使用时,血浆环孢素水平升高。
硫酸羟氯喹也可能有氯喹已知的几种药物相互作用。例如氨基糖苷类抗菌素可增强其直接阻滞神经肌肉接头的作用;西米替丁抑制它的代谢从而增加药物血浆浓度;拮抗新斯的明和吡啶斯的明的效应;减弱机体对皮内注射人二倍体细胞狂犬疫苗的初次免疫抗体反应;与联合氯喹治疗相似,抗酸药可能减少羟氯喹的吸收,因此建议本品和抗酸药使用间隔4 h;羟氯喹可能增强降血糖药物的作用,因而联合用药时可能需要减少胰岛素和降糖药物的剂量等。此外,《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第六版)》明确建议洛匹那韦/利托那韦(400/100 mg,BID)可被用于抗病毒治疗,其中利托那韦为CYP3A4的强抑制剂[32],羟氯喹为CYP3A4的底物,不建议联用洛匹那韦/利托那韦对新冠病毒进行治疗,也不建议合并CYP3A4的中等或强效抑制剂与诱导剂进行治疗。
