（二）遗传性共济失调

早期发病及明显的家族聚集情况是遗传性共济失调的典型特征，然而，遗传性共济失调也可以表现为散发的成年发病的共济失调。

1.隐性遗传性小脑共济失调：一些常染色体隐性共济失调，包括弗里德里希共济失调，当突变较弱或发病较晚时，可以表现为成年发病的散发性共济失调。许多溶酶体储存障碍疾病，如Krabbe病、Niemann-Pick病及Tay-Sachs病，有时会成年发病，而且共济失调也可以是它们的表型之一。在弗里德里希共济失调中，较晚的发病主要出现在X25基因1号内含子的GAA序列重复次数较少的患者中。大约15%的弗里德里希共济失调患者发病年龄大于25岁，甚至有些大于60岁。这些患者经常会有明显的锥体束征、痉挛状态和活跃的腱反射，而且这些体征都要比共济失调的体征明显。线粒体隐性共济失调综合征是一种由于线粒体DNA聚合酶γ突变导致的遗传病，发病年龄可以达到50岁，但主要在斯堪的纳维亚半岛地区流行。常染色体隐性共济失调1型是一种较晚发病的隐性共济失调，主要流行于加拿大的魁北克地区，其他地区还没有这种疾病报道。

2.SCA：SCA患者同样可以表现为散在发病。发生这种情况原因包括：（1）该患者发生了新的突变，成为家族中首例SGA患者；（2）患者亲子关系不明确或被搞错，导致其父母患病情况不明确或正常；（3）携带致病基因的父亲或母亲在症状没有表现出来时就已去世。事实上，有2%-22%的成年发病的散发性共济失调患者携带导致疾病的显性SCA基因变异。由于SCA6型在所有SCA亚型中发病最晚，所以在成年发病的散发性共济失调患者发现的基因变异中导致SCA6的基因（CACNA1A）变异最多。

3.脆性X相关震颇/共济失调综合征（FXTAS）：FXTAS是一种特殊的与散发性共济失调相关的遗传疾病。FXTAS主要发生在FMRI基因前突变男性携带者，是FMR1基因5'端非编码区域CGG扩展序列重复次数在55-200所导致。而当重复次数大于200时则引起脆性X综合征（最常见的男孩智力发育低下的遗传病）。最近的一项筛查研究表明，在西班牙人群中，新出生的男孩携带FMR1基因前突变的概率达到了1/251。FXTAS的临床症状主要包括进行性的震颧明显的共济失调、认知功能下降、帕金森综合征、周围神经病和自主神经功能受损。FXTAS的外显率主要与年龄和性别有关。最近的一项研究表明，FXTAS在女性携带FMRI基因前突变的外显率为16%，而大于50岁的男性携带者的外显率则达到了45%。超过80岁以后，75%的携带者都会表现出共济失调的症状。FXTAS患者MRI扫描显示为齿状核外侧并延伸到小脑中脚的特异性高信号改变，且常伴有幕上白质信号改变及广泛的脑萎缩。这些改变出现在60%的FXTAS男性患者中，而女性FXTAS患者中仅为13%。FXTAS的确诊需要依靠FMRI基因前突变的检测。

4.线粒体病：共济失调是线粒体病中枢神经系统受累最常见的症状之一。散发的成年发病的共济失调常见于肌阵挛性癫痫合并不整红边纤维（MERRF），线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（MELAS），以及神经病、共济失调和色素性视网膜炎（NARP）。确诊需要各种基因突变的检测。

（三）散发性退行性共济失调

许多散发的成年起病的共济失调患者找不到特定的获得性的或遗传性的原因，因此可以诊断为散发性退行性共济失调。

1.多系统萎缩（MSA）：MSA是一种散发的成年发病的神经退行性疾病，临床表现主要包括：严重的自主神经功能障碍、多巴胺反应差的帕金森症（帕金森型）、小脑性共济失调（小脑型）。所有类型MSA的共同神经病理学特点为少突胶质细胞胞质内包涵体的存在。MSA患者存在广泛的中枢神经系统退化，部位包括基底节、脑干、小脑和脊髓中间外侧柱。在欧洲，只有20%的MSA为小脑型，而在日本，这一比例则达到了70%，还有统计表明：小脑型MSA为散发小脑共济失调中最常见的一种（64.7%）。一项流行病学调查发现人群中MSA的患病率为4.4/100 000。MSA的发病年龄在55岁左右，平均的生存期8-10年。一般在发病4-5年后患者就会失去独立行走的能力。在疾病的早期，小脑型MSA的患者很难与其他成年发病的共济失调鉴别。自主神经症状（直立性低血压和尿失禁）在共济失调刚显现时可能很轻微或者完全缺失。这些症状需要经过多年才能显现出来，才能诊断为小脑型MSA。另外一个提示为MSA的特点为存在帕金森样症状，包括面部运动减少和肌紧张。关于诊断MSA的共识最近已经得到了修正和公布。

2.病因不明的散发成年发病的共济失调（SAOA）1病因不明的SAOA是Klockgether等2007年定义的，指非遗传性且排除了多系统萎缩的成年发病的共济失调。SAOA 一般50岁左右起病，并且持续进展，但进展速度要比MSA缓慢得多。半数SAOA患者起病10年后仍能独立行走，生命预期也与健康人相似。尽管影像学和少量的病理学研究表明SAOA是一种单纯的小脑性疾病，但临床检查经常发现一些轻微的非共济失调症状（感觉症状和巴氏征）。SAOA的确诊需要严格排除获得性和遗传性共济失调的病因，包括MSA。SAOA区别于MSA的最重要的特点就是它始终缺乏严重的自主神经受损症状。迄今为止，SAOA的病因和发病机制还不清楚，并且还不能确定它到底是一种独立的疾病还是多种不同的但症状相似的疾病的集合。

二、诊断策略

由于散发的成年发病的共济失调的病因非常广泛，因此需要一个合理的策略在最短的时间内做出正确的诊断，避免不必要的检查和实验室检测所造成的资源浪费。

（一）病史询问及临床检查

详细的病史询问及神经系统体格检查可以提供许多对正确诊断散发性共济失调有价值的信息。当询问散发性共济失调患者病史时，应该注意询问以下几种特殊的信息：饮酒史，有毒物质接触史，慢性感染史，是否存在恶性肿瘤等。另外，疾病进展的速度也可以提供重要信息。数周或数月内恶化是PCD、HIV相关共济失调和sCJD共济失调型的特点，这一点可区别于大多数其他原因引起的散发性共济失调。尽管临床表现不能作为区分散发性共济失调类型的惟一依据，但是详细的神经系统体格检查仍然可以为疾病的诊断提供重要的信息。立位时收缩压较卧位下降超过30mmHg（1mmHg=0.133kPa）就可以诊断为临床上很可能的MSA。感觉型的共济失调就可以怀疑为弗里德里希共济失调，维生素B12缺乏或脊髓梅毒等疾病。

（二）MRI检查及实验室检查

除了仔细的病史询问和临床检查外，所有的患者都应该行头部MRI检查。尽管局灶的小脑疾病如肿瘤、脓肿、缺血、出血等，根据临床表现就能够与非局灶性进展的小脑共济失调相区别，但是确切的区分还是要靠影像学方法。MRI还可以用来检测小腩畸形，如Chiari畸形，一种可以引起散发性共济失调的疾病。在T2加权MRI上观察到典型线性低信号就足以确立中枢神经系统表面铁沉积症的诊断。如果MRI上的高信号改变高度提示为FXTAS，那么就可以通过基因检测轻松确诊。在其他的病例中，MRI可以帮助我们证实临床上怀疑的诊断：小脑和脑桥的萎缩合并脑桥“十字征”改变提示为MSA，但也可以出现在SAOA和SCA中。ACD经常伴有小脑蚓部的萎缩。MRI弥散加权成像中基底节区、丘脑枕部和沿着皮质脑回分布的高信号即“花边征”，是sCJD的高度特异的征象。实验室检查和基因学检测具有双重作用。一方而，它可以确定临床上和MRI提示的疾病的诊断。另一方面，当临床表现和MRI征象难以做出诊断时，实验室检查和基因检测可以作为一种诊断的工具。当临床表现提示为常染色体隐性共济失调和线粒体疾病时，应该做分子遗传学检测。只有在认真排除了我们所讨论的所有的特定原因引起的共济失调时，才能得出SAOA的诊断。

三、结论和前景

分子学和基因学的发展以及影像学特点的描述等方面取得的最新进展为正确诊断各种散发性共济失调提供了便利。尽管如此，仍有很大一部分患者被暂时列为SAOA.因为导致疾病的原因尚不清楚。此外，许多散发性共济失调的类型是最近才被描述，这些疾病的临床特点、自然史和流行病学知识还很有限。尽管一些共济失调的病因已经明确，但是仅能对一小部分疾病进行有效治疗。因此，未来研究的最大挑战就是共济失调患者的有效治疗措施的发展。

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