抗病毒治疗过程中的免疫学改变

    目前乙型肝炎的抗病毒治疗主要有核苷（酸）类似物（如拉米夫定、阿德福韦酯等）和IFN-α。核苷（酸）类似物的靶点是HBVDNA聚合酶，虽然能够较强地抑制HBVDNA的复制，但不直接作用于蛋白质翻译过程，仅仅通过减少合成病毒抗原的模板——mRNA来降低抗原表达。IFN-α虽然有直接抗病毒作用和部分免疫调节作用，但也不能对病毒生活周期的每个环节发挥抑制作用，其中免疫调节所获得的持久免疫控制是IFN-α疗效维持的关键因素。因此，有效的抗病毒治疗始终离不开机体免疫系统自身功能的恢复。

    CHB治疗目的是最大限度地长期抑制病毒，延缓或阻止疾病进展。理想的抗病毒治疗经历三个阶段的重要变化：①病毒载量降低到检测水平之下，血清ALT恢复到正常水平；②发生HBeAg血清学转换；③发生HBsAg血清学转换。在每个阶段机体抗HBV免疫反应是不同的。

    抗病毒治疗获得HBVDNA抑制相关的免疫学改变

    早在1996年，Marinos等发现拉米夫定抗病毒治疗后，虽然病毒载量被完全抑制，但只有一部分拉米夫定治疗的患者呈现显著的CD4+T淋巴细胞反应，这一结果提示抗病毒治疗后患者的抗病毒免疫反应不同。Boni等发现在拉米夫定治疗早期CD4+T淋巴细胞反应性增高，但6个月后又恢复到治疗前水平，HBV特异性CTL反应也不能长期维持，因而患者很难维持长期、持续的病毒学反应。同样，阿德福韦酯虽然可以更好地抑制HBV复制，提高CHB患者的髓样DC（mDC）数量和功能，但也不能使CD4+T淋巴细胞功能完全恢复。Evans发现替比夫定或拉米夫定抗病毒治疗后，患者体内病毒特异性CD8+T细胞上PD-1分子表达显著下降，而且下降的程度和患者HBVDNA水平显著正相关。我们实验室的研究也发现，恩替卡韦抗病毒治疗后，患者体内Treg/Th17比值下降的程度和患者HBVDNA水平显著正相关。由此可见，在抗病毒治疗的第一阶段，HBcAg特异性CTL反应、PD-1分子、Treg/Th17比值等可以预测HBVDNA的降低，但我们也能看到，在这个阶段机体抗HBV免疫反应的恢复是暂时的，并不持久。

    抗病毒治疗获得HBeAg血清学转换相关的免疫学改变

    临床上，HBeAg血清学转换被认为是CHB重要的预后判断指标。Stoop等研究发现，HBeAg阳性患者外周血内的Treg水平高于HBeAg阴性患者，而且PEG-IFN-α2b治疗有效的患者比无效的患者外周血内有更高水平的Treg。事实上，其他重要的免疫细胞如浆细胞样DC（pDC）数量变化与患者HBeAg血清学转换密切相关。不仅是免疫细胞，细胞因子的变化也可与患者HBeAg血清学转换相关。Rossol等研究发现，IL-12的变化与HBeAg阳性患者抗病毒治疗后的HBeAg血清学转换有关。值得一提的是，侯金林教授课题组最近的研究发现，抗病毒治疗后的第12周，患者血浆内IL-21水平可以预测患者HBeAg血清学转换。实际上，一些关键的免疫调节分子也与HBeAg血清学转换有关，Evans进一步的研究发现，PD-1分子在HBeAg阳性患者病毒特异性CD8+T细胞上的表达较HBeAg阴性患者显著下降。由此可见，HBeAg血清学转换阶段，病毒特异性T淋巴细胞反应、关键免疫细胞（mDC、pDC等）增多、细胞因子升高（IL-12、IL-10、IL-21等），以及关键免疫调节分子（如PD-1分子）得到了恢复。

    抗病毒治疗获得HBsAg血清学转换相关的免疫学改变

    HBsAg的血清学转换，即HBsAg消失并出现抗-HBs，是抗病毒治疗的终极目标，也是最难达到的第三步。特别值得强调的是，到目前为止，鲜有关于第三阶段免疫学指标的报道。究竟是什么机制限制着HBsAg的血清学转换呢？目前的研究还未阐明。Sarrecchia等最早报道了1例HBsAg阴性、抗-HBe和抗-HBs均阳性的慢性淋巴细胞白血病病例，该患者应用针对B细胞的抗肿瘤药物利妥昔单抗后，导致HBV感染的复发，并最终进展为肝衰竭而死亡。随后，其他实验室也相继报道了这一现象。上述研究结果提示，B细胞可能在HBsAg的血清学转换中扮演着重要的角色。我们通过对CHB患者和发生血清学转换的患者进行对比分析，发现IFN-α治疗后发生HBsAg血清学转换的患者血浆中的IgG和IgM的水平明显低于CHB患者；同时还发现，针对HBsAg的特异性B细胞功能的恢复与HBsAg的血清学转换密切相关。

    通过“广义”抗病毒治疗，恢复机体免疫应答

    “广义”和“狭义”的抗病毒治疗理论

    综上所述，我们提出了“广义”和“狭义”的抗病毒治疗理论。目前的抗病毒治疗仅仅抑制病毒的复制，而无法肃清病毒抗原和HBVcccDNA，是一个“狭义”的抗病毒治疗；基于对HBV复制周期和CHB发病机制的看法，要想最终到达肃清cccDNA，唯有通过恢复机体自身的自然免疫和适应性免疫应对，特异性地清除HBV感染细胞，使残留于肝细胞内的HBVcccDNA降解，达到彻底根治HBV感染的目的，这被称为“广义”的抗病毒治疗。

    其实，人们很早就已经在无意识下开始应用“广义”抗病毒理论，通过各种方法恢复患者自身免疫系统，达到治疗CHB的目的。IIan等最早报道了将抗-HBe和抗-HBs抗体双阳性供者的骨髓输注到CHB患者的体内，结果达到了完全清除HBV的效果。我们应用自体细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）移植的方法治疗CHB也取得了较好的治疗效果，与对照组相比，治疗组患者有很高的HBeAg血清学转换率，通过进一步研究发现，CIK的治疗效果与其部分恢复机体mDC的功能密切相关。

    “爬坡假说”

    根据目前的研究结果和临床观察到的现象，CHB抗病毒治疗须跨越三座“大山”才有可能使患者恢复健康。这三座“大山”是：①病毒持续存在，病毒持续复制，存在大量病毒抗原和cccDNA；②肝脏病理学异常，肝脏炎症、坏死、纤维化等。③机体抗HBV免疫应答低下，机体固有和特异性免疫损伤及肝脏免疫耐受增强。基于上述原理，我们又提出了CHB治疗的“爬坡假说”，即应首先进行最基本的抗病毒治疗，有效抑制HBVDNA复制和抗原合成，为机体免疫功能的恢复“减压”；同时进行保护肝脏的治疗，阻断肝脏炎症反应和纤维化进程。仅抑制病毒复制似乎仍无法恢复受损的免疫系统，须借助外力进一步提高机体抗病毒免疫功能，即在抗病毒和保肝治疗基础上联合有效的免疫调节治疗，帮助患者发生HBeAg和HBsAg血清学转换，充分恢复患者抗病毒免疫应答，最终达到持久清除病毒、恢复机体保护性免疫的目的。

    最终，在“广义和狭义抗病毒理论”和“爬坡假说”的指导下，如何运用现有的抗病毒药物联合应用免疫治疗手段，降低机体内的病毒载量，诱导恢复机体自身的免疫系统，最终达到将HBV彻底从机体中清除的目的，还有很长的一段路要走。

上一页  [1] [2]