治疗失败和抗病毒耐药
对NA 治疗部分应答或原发性无应答常常与基因耐药株病毒的出现或患者的依从性较差有关。无应答患者应进行HBV 基因序列分析以鉴别耐药或依从性差（C1）。在青少年患者，依从性差可能是主要问题，特别是在需要长期治疗以获得维持性应答的患者。
在应答患者，病毒学突破（随后可能会出现生化学突破）通常继发于病毒耐药。出现病毒学突破的可能性决定于NA 药物内在的耐药屏障作用（耐药性拉米夫定> 替比夫定> 阿德福韦酯> 恩替卡韦> 替诺福韦）。所有NA 治疗患儿都应通过每3 个月检测一次HBV DNA来发现病毒学突破（C1）。理想状态下，应及早确定病毒学突破，并在ALT 升高前更改治疗方案。由于批准可用于儿童的有效药物很少，因此当儿童出现对某种NA的耐药时，应基于患者肝穿活检及年龄调整治疗方案。
如果是轻度肝损伤，患者可换用恩替卡韦（用于阿德福韦酯耐药，≥ 16 岁且拉米夫定初治的患者）或替诺福韦（用于≥ 12 岁，拉米夫定耐药或拉米夫定经治又出现阿德福韦酯耐药的患者）（C2）。对于低龄儿童，目前除了拉米夫定以外没有其他NA 批准应用，可以换用干扰素α（当聚乙二醇干扰素获得批准时，也可应用）（C2）。若患儿在治疗后出现病情加重，应停用拉米夫定，并密切随访（C2）。对于中度肝损伤/ 肝纤维化的患者，如果≥ 12 岁，应换用替诺福韦；如果在12 岁以下，换用干扰素α（C2）。
如果肝活检发现重度肝损伤，换用替诺福韦是唯一可行的选择（可单用，如果患者≥ 16 岁且高病毒载量时可与恩替卡韦联合应用）（C2）。替诺福韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者都有效，但这类人群换用恩替卡韦后耐药增加（治疗2 年后耐药的发生率8%），需要应用大剂量（1 mg/d）（B1）。换用恩替卡韦后应停用拉米夫定，以减少耐药突变的风险（C2）。替诺福韦可用于拉米夫定耐药突变株病毒，因为替诺福韦的活性不受耐药株影响（B1）。
对于治疗24 周（应用拉米夫定患者）或48 周（应用阿德福韦酯患者）仅获得部分病毒学应答的患者，若年龄允许，建议换用替诺福韦或恩替卡韦（B1）。对于12岁以下患儿，难以确定治疗策略。如果既往未用过干扰素α 的可换用干扰素α（或聚乙二醇干扰素），或继续拉米夫定治疗直至达到12 岁（对于严重肝纤维化或肝硬化患者，这是唯一的选择）或停用拉米夫定治疗，停药后合理随访（C2）。
由于耐药突变株正逐渐成为一个严重的公共卫生问题，因此如果应用这些已批准的药物不太可能获益，建议儿科医生先不给予抗病毒治疗，可考虑等待更有效的药物上市（C1）。
