二、CETP抑制剂

    2012年在美国AHA会议上公布了Dal-OUTCOMES 3期临床研究结果。在对第二代CETP（胆固醇转运蛋白）抑制剂Dalcetrapib试验进行了一项分析后认为，这种HDL-C促进剂尽管升高HDL-C接近72%,但没有明显减少心血管不良事件。2005年，美国辉瑞公司曾停止了力图证明升高HDL-C会对动脉硬化事件产生影响的ILLUMINATE（应用了CETP抑制剂torcetrapib）调脂治疗试验。当时的研究结果揭示，torcetrapib增加了心血管疾病的发病率和死亡率风险。

    目前还有两种CETP抑制剂：evacetrapib和anacetrapib正在进行3期临床试验，主要观察其对心血管疾病发病率和死亡率的影响。令人担忧的是小幅升高的血压信号可能是此类药物的类效应。但在已进行的大型临床试验中正在应用的anacetrapib和evacetrapib,并没有表现出增加心血管不良事件的倾向。它们能大幅度地降低LDL-C和VLDL-C,而且较dalcetrapib更大幅度地升高了HDL-C.

    此外，对血压的不利影响可能与在他汀和其它心血管保护药物治疗理想的患者中HDL-C仅升高幅度不够有关；另外，CETP抑制剂可能会产生一种功能失调、缺乏胆固醇逆转运能力的HDL-C.

    当前的临床治疗已采取了多种措施，包括使用他汀、双重抗血小板治疗、β受体阻滞剂等，在已控制了其它危险因素的情况下，力图通过改变HDL-C水平来减轻危险因素的治疗可能意义不大。

    三、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂

    TC的合成与代谢受多种因素的调控，近年的研究热点聚焦在PCSK9.LDL的代谢受LDL受体（LDLR）的调节，二者结合后将LDL从循环中清除，血浆LDL-C水平降低，而PCSK9对LDL的调节是通过增强LDLR在内涵体和溶酶体的降解，导致循环中的LDL-C水平增加。

    2012年的AHA会议上公布了三个PCSK9抑制剂的临床试验。

    1.GAUSS试验

    入选了不能耐受他汀或他汀单药或其它药物单药不能将LDL-C降到靶点而需要联合治疗的患者。PCSK9抑制剂AMG145属于单克隆抗体，与PCSK9结合后抑制其结合于LDLR,可降低LDL-C水平。

    试验结果表明，AMG145加依折麦布组LDL-C水平下降最为明显，达63%;仅接受AMG145治疗的患者也表现出显著的LDL-C水平下降。AMG145的不同剂量中，单独应用420mg组达到了LDL—C降低的靶标。肌痛是治疗中较常见的不良反应，AMG145治疗组中共出现7例，占5%.患者主诉有乏力、肌无力或肌肉痉挛，未见肌溶解。

    2、RUTHERFORD试验

    本研究观察了家族性杂合子高胆固醇血症与LDL-C水平升高的关系，以及未治疗者与心血管疾病发病率、死亡率之间的关系。结果表明，一级终点，用药后12周，350mg AMG145治疗组的LDL—C较基线下降43%,420mg治疗组的LDL-C较基线下降55%,与对照组相比有显著统计学差异。LDL-C降至100mg/dl以下者在420mg组和350mg组分别占89%和70%,安慰剂组则为0%.LDL—C降至70mg/dl以下者在420mg组和350mg组分别占65%和44%,安慰剂组为0%.肌肉相关的以及注射位点的不良反应成为主要的副作用。有3例患者出现磷酸肌酸激酶水平升高。

    3、PCSK抑制剂RN316

    在PCSK抑制剂的2期临床试验中，评价了另一种单克隆抗体RN316在已使用最大、最高剂量他汀的原发性高胆固醇血症患者的治疗效果。治疗12周以后，RN316剂量为6.Omg/kg和3. Omg/kg两组的LDL-C和TC较基线水平明显下降，HDL-C水平明显升高。不良事件发生率在RN316组与安慰剂组之间没有显著差异。关节痛和肌痛的临床不良事件在RN316的两个高剂量组中发生率均较低。

    PCSK9抑制剂AMG145和RN316两种单克隆抗体均有效地降低了LDL-C和其它血脂参数。不良反应中，肌痛风险较低，但存在肌酶升高。这两种药物仍有待进一步研究，以对其长期应用的安全范围与时间、是否存在免疫反应，对心血管疾病远期预后的影响等做出全面评价。

    2013年美国的ACC会议上再次对PCSK9抑制剂单克隆抗体的临床试验给予高度评价，PCSK9抑制剂的问世给降脂治疗带来了新的希望。

    调脂药物的研发之路任重而道远，目前尚未发现单独应用能够超越他汀的其他种类调脂药物。但随着人们略持不懈的努力和探索，这一领域终将会有新的发现和突破。

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