★血脂“正常”者是否需要他汀治疗?

    ★应在卒中急性期进行他汀治疗吗?

    ★他汀是否应在卒中二级预防中长期使用?

    这些问题在神经科临床中经常碰到,也是许多神经科医生困惑的问题。本期通过两个病例就上述问题展开讨论。

    病例1 摘要

    男性,56岁。因骑车时突感左侧肢体麻木、无力,摔倒在地,无意识障碍,无恶心、呕吐、眩晕,10分钟后站立时再次摔倒,遂来院急诊。既往可疑高血压史3~4年,未正规治疗,平素血压130/85 mmHg。吸烟史40年(30支/日),饮酒史>20年(啤酒1瓶/日)。无特殊职业史、个人史和家族史。

    检查

    查体:血压120/80 mmHg,左侧肢体肌力3级。CT示右枕叶低密度灶、右半卵圆区小而低密度灶。给予阿司匹林和依达拉奉治疗,24小时后症状加重,肌力0级,收住院。入院查体:血压130/80 mmHg。神清,左下视野缺损,余颅神经基本正常。左侧肢体肌张力低、肌力0级,左偏身痛觉减退。NIHSS 9分。

    实验室检查:血常规、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白均正常。TG:1.23 mmol/L,TC:3.82 mmol/L,LDL-C:2.26 mmol/L,HDL-C:1.45 mmol/L。

    颈部血管超声:左右颈动脉分叉处IMT=0.8,内膜面毛糙,未见斑块,右颈动脉阻力高,流速偏慢。

    头颅MRI和MRA:见图1。

    图1　MRI和MRA示分水岭梗死、颅内动脉狭窄

    讨论问题一:该患者是否需他汀治疗?

    反对方:患者无确切高血压、糖尿病和心脏病,TC和LDL-C水平均不高,可不用他汀治疗。

    支持方:患者长期吸烟,诊断为分水岭梗死和颅内动脉狭窄,属极高危。虽然LDL-C 为2.26 mmol/L,但尚未达到《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》中极高危人群LDL-C目标水平[<2.1 mmol/L(80 mg/dl)],因此应给予他汀使LDL-C达标。

    专家点评:对卒中二级预防人群要按照《他汀类药物预防缺血性卒中/TIA专家建议》进行危险分层,不同二级预防人群要区别对待。个体化治疗是原则,他汀降低LDL-C达标是关键。

    讨论问题二:卒中急性期就应开始他汀治疗吗?

    反对方:目前没有Ⅰ级证据推荐急性期使用他汀。

    支持方:他汀除降脂外,还具有额外的保护作用,如抗炎、抗氧化,改善内皮功能,减少血小板聚集,促进纤溶等。因此,卒中急性期应尽早使用他汀。还应尽早开展脑梗死的二级预防,提高长期治疗依从性。

    ■专家点评(上海仁济医院 李焰生教授):多项研究表明,急性期使用他汀可显著改善卒中患者临床预后,提高治疗依从性。UCLA研究显示,缺血性卒中患者中使用他汀者与未使用者相比,48小时内病死率降低80%,平均住院时间缩短(Stroke 2006)。对首发卒中患者回顾分析发现,因高胆固醇血症使用他汀者与对照无高胆固醇血症或未使用他汀者相比,90天病死率降低,而有高胆固醇血症但未使用他汀者病死率则高于对照者(Neurology 2006 )。在一项前瞻性研究中,发病即给予降脂治疗(90.9%使用他汀) 的首发缺血性卒中患者,住院期间临床恶化率和90天死亡率均明显低于对照组(Neurology 2005)。以上研究均提示,降脂特别是使用他汀降脂对急性缺血性卒中有保护作用,可改善患者预后。提高他汀治疗的依从性,是提高卒中一级和二级预防质量的关键,是缩小指南与实践之间差距的有效手段。

    卒中急性期使用他汀获益的机制可能与他汀多效性有关。因此,卒中急性期应尽早使用他汀。目前有关缺血性卒中后他汀的用药时机,专家一致认为“越早越好”。

    治疗和随访情况

    入院后予以阿司匹林、依达拉奉、阿托伐他汀(立普妥)20 mg/d和康复锻炼。期间血压在100/70~140/90 mmHg。出院处理:戒烟,康复锻炼,阿司匹林0.1 g/d,立普妥20 mg/d。

    病例2 摘要

    女性,64岁。因突发言语含糊,左侧肢体无力,以脑梗死收治我院。既往高血压史10年,服用珍菊降压片血压控制在140/85 mmHg左右。无吸烟和饮酒史,无心脏病和糖尿病史,有高血压家族史。

    检查

    实验室检查:血常规、肝肾功能、空腹血糖、糖化血红蛋白等均正常。TG:2.82 mmol/L,TC:5.32 mmol/L,LDL-C:4.86 mmol/L,HDL-C:0.9 mmol/L

    颈部血管超声:双侧颈动脉管腔通畅,内膜面毛糙,未见明显斑块, 双侧颈动脉流速偏低。双侧椎动脉管腔通畅,内膜面毛糙,右椎动脉走行扭曲,未见明显斑块。

    头颅MRI:右侧基底节区梗死,皮质下白质病变。

    治疗及随访情况

    出院后予以阿司匹林0.1 g/d,硝苯地平(拜新同)30 mg/d,立普妥20 mg/d,康复锻炼。出院后3个月随访,肢体肌力基本恢复,血压、血脂控制良好。复查血脂TG:1.35 mmol/L、TC:3.84 mmol/L、LDL-C:2.56 mmol/L、HDL-C:1.1 mmol/L,肝功能正常。

    患者因血脂正常担心长期使用他汀有副作用,咨询医生能否停用。

    讨论问题:卒中二级预防应长期服用他汀吗?

    反对方:患者血脂已达标,没必要继续使用他汀,长期使用可能会有副作用,而且是否会使血脂太低而增加出血的可能呢?

    支持方:长期使用他汀对心脑血管的保护作用已得到证实,使用时间越长可能获益越多,可通过定期监测和随访来预防药物副作用。

     ■专家点评(上海仁济医院 李焰生 教授):随着年龄增长,患者的血管性危险因素只会不断增加。在没有生活方式及药物干预的情况下,胆固醇代谢异常不会自动消失,必须给予长期干预。经过他汀治疗,LDL-C水平下降提示治疗有效,就应该坚持用药,停药后血脂必然会升高。

     多项研究表明长期使用他汀患者获益更大。LIPID研究8年的跟踪研究显示,他汀治疗的益处只能归功于前6年药物的长期使用(Lancet 2002)。SPARCL研究同样显示,对卒中或TIA患者长达5年的立普妥80 mg治疗,显著降低了卒中/TIA再发风险(N Engl J Med 2006)。对58项他汀随机对照试验荟萃分析显示,LDL-C降低幅度越大,治疗时间越长,缺血事件减少程度越显著(BMJ 2003)。这些研究均提示,他汀使用时间“越长越好”。

     现有资料表明,长期使用他汀是安全的,其引起的转氨酶升高是他汀类效应,与剂量有关。在已上市的他汀中,严重肝毒性少见,肝功能衰竭发生率使用他汀者与普通人群相似(Am J Cardiol 2006)。他汀引起的肌酶升高与剂量无关。目前临床使用的他汀对横纹肌损伤都很小,相对很安全。

     他汀类药物降低胆固醇程度与剂量有关,但非线性关系。如立普妥20 mg/d可使LDL-C下降43%,剂量加倍,LDL-C水平只是再下降6%,立普妥80 mg/d只能使LDL-C下降55%。同时,使用固定剂量,LDL-C基本维持固定水平。如SPARCL研究中,患者接受立普妥80 mg/d治疗5年,LDL-C水平基本维持在70~80 mg/dl。因此,不必担心大剂量长期使用他汀会使LDL-C持续下降甚至达到极低水平。

     荟萃分析显示,他汀用于卒中一级预防不会增加脑出血。SPARCL研究中,他汀用于卒中二级预防虽然脑出血轻微增加,但卒中及心血管事件发生率均显著降低。根据SPARCL研究中LDL-C水平的降幅分层分析发现,在LDL-C降幅超过50%的患者中,卒中和各种心血管事件风险进一步降低,而出血性卒中没有增加。事后分析提示,出血性卒中的增加与患者年龄、未控制的高血压、有出血性卒中史等个体情况有关,而与LDL-C水平高低无关。因此,在开始他汀治疗前,应仔细权衡治疗的风险与获益。

     治疗建议:阿司匹林0.1 g/d,硝苯地平30 mg/d,监测血压在130/85 mm Hg 以下。患者教育(他汀治疗利远大于弊),立普妥20 mg/d长期治疗,饮食控制,适度锻炼,定期检测临床症状、肝肾功能和肌酶等。