认识他汀的肝脏安全性
摘要:三羟基三甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀）1987年问世，目前至少有6个品种广泛用于高脂血症的治疗。他汀现已成为西方国家处方量最大的药物之一，其在心脑血管疾病的一级和二级预防中起着重要作用。大量临床试验和长期临床实践均表明他汀安全性良好，罕见严重肝损伤病例。然而他汀治疗过程中无症状性肝酶增高常见，其潜在肝毒性引人关注。对其肝脏安全性的过分担忧已影响到高脂血症患者长期坚持服药，而对安全性的正确评价则有利于风险管理和心脑血管获益。为此，本文从肝脏病学的角度客观评估他汀的安全性，并探讨他汀能否使与代谢应激密切相关的非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）患者获益。
1.他汀与血清转氨酶异常
他汀治疗最常见的肝脏问题为血清转氨酶增高，这似乎是他汀类药物的共性特征，因肝酶增高见于各种类型的他汀且呈剂量依赖性。众多临床试验显示，一过性血清转氨酶轻度增高在他汀强化降脂治疗（80 mg/d）患者中的检出率高达20％，转氨酶明显增高 [大于3倍正常值上限（ULN）或大于120 U/L] 者占2％～3％，转氨酶大于5 ULN者占0.5％，大于9 ULN者占0.2％。如此高的检出率可能与肝酶检查频繁和他汀剂量较大有关。事实上，上市后临床或应用常规推荐剂量的他汀患者肝酶显著增高的检出率通常小于1％。降低同样幅度的血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，阿托伐他汀所需用的剂量最小，为此导致肝酶升高的风险也最低。有报道，每10万人年中他汀组和安慰剂组转氨酶明显增高者分别为300人和200人，半月内连续两次肝酶均明显增高者分别为110人和40人，即每10万人年中可能仅有70人转氨酶持续显著增高与他汀治疗有关。
他汀相关肝酶异常见于开始用药或增大剂量的12周内，绝大多数为孤立性无症状性血清转氨酶增高，减量或停药后肝酶往往恢复正常且无其他不良事件，70％的患者即使他汀剂量继续不变血清转氨酶亦会自行下降。除了剂量大外，尚未发现他汀治疗者发生无症状性肝酶异常的其他危险因素，但无证据表明大剂量他汀更易导致临床明显肝损伤。同样地也无证据表明年老、性别、并存疾病（包括肝病）、以及他汀的类型和合并用药等因素与他汀所致显著肝损伤有关。事实上，肝酶持续异常和严重的肝脏损害的原因更可能与使用他汀类药物无关。
他汀导致转氨酶增高的机制至今尚不明确，但现已肯定这与血清LDL-C下降无关。鉴于所有降血脂药物（包括对肝脏胆固醇合成或胆汁酸分泌无影响的消胆胺、普罗布考）均可引起无症状性肝酶异常，推测转氨酶增高可能为肝细胞内脂质下降的药动学效应所致而非他汀的直接作用。在一项包括13个临床试验累计49 275名患者的荟萃分析中，小到中等剂量他汀组并不比安慰剂组肝酶异常者增多（比值比为1.26, 95％可信区间0.99—1.62）。提示高脂血症患者不管是否应用他汀其转氨酶均可能有自发性波动，因临床上最有可能接受他汀治疗者同样也是最有可能出现肝酶异常的人群，例如肥胖症、糖尿病、老年人以及同时服用多种药物者。
2.他汀与肝功能衰竭
理论上，他汀可导致各种常见类型的药物性肝损伤（肝细胞型、胆汁淤积型、混合型）。有关他汀肝脏安全性最为关键的问题不是“他汀是否可以导致肝酶显著增高”而是“他汀是否可致严重肝损伤和肝功能衰竭”。这个问题的答案并不明确，主要由于这些严重不良事件在他汀使用者中罕见。
来自1999年美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告系统的资料显示，全美共有30例服用他汀者发生肝衰竭，发生率大约为百万分之一。Merck全球不良事件资料库中共有22例使用洛伐他汀者发生肝衰竭，发生率为114万分之一。在1990～2002年期间全美51 741例肝移植患者中，有3例肝衰可能与使用他汀有关，其中辛伐他汀1例、瑞苏伐他汀2例。然而，这些病例报告并不能肯定他汀与肝衰竭之间存在因果关系，并且使用他汀者肝衰竭的发生率并不显著高于对照人群，至今尚无他汀相关肝病导致死亡的报道。在包括45 000人年随访资料的3项普伐他汀的随机对照试验中，无论是胆道事件（186例对208例，1.9％ 对2.1％）还是其他肝胆事件(0.7％ 对0.9％)，他汀组均不比安慰剂组高。
肝衰竭在广泛使用他汀患者中罕见提示这可能为特异质反应，已有他汀诱发自身免疫性肝炎的零星报道。尽管动物实验研究显示大剂量他汀可导致显著的肝脏损伤，然而这并不意味着他汀所致人类肝细胞坏死是剂量相关的可预见模式。特异体质和免疫变态反应可能与他汀所致临床显著肝损伤有关。
3.他汀与肝脏肿瘤
鉴于他汀可引起啮齿类动物发生肝腺瘤和肝细胞癌等各种类型的肿瘤，临床长期使用他汀有无致癌作用引人关注。因为越来越多的人在年轻时就服用他汀进行一级预防，或为了达到强化降脂效果而长期应用很大的剂量。一项包括5个大型临床试验累计30 817名病例（其中15 420例接受他汀治疗）的荟萃分析显示，他汀组在5年随访期间致死性和非致死性癌症的发生率均与安慰剂组无显著差异。斯堪的那维亚辛伐他汀生存率研究（4S） 显示，在长达10年的随访期间辛伐他汀组与安慰剂组癌症的发生率和死亡率均无显著差异。此外，一项随机对照试验和一项前瞻队列研究评估了他汀用于晚期HCC的姑息疗效，结果显示普伐他汀可作为HCC患者姑息性治疗的安全选择。由于4S研究在随访的后5年内所有患者均接受了辛伐他汀治疗，故至今仍乏他汀长期治疗有无致癌性的安全性报道。最近，Bonovas通过荟萃分析12项累计42 902例样本的普伐他仃的随机对照试验发现，普伐他汀显著增加年长者特别是老年人癌症的发生率，作者认为此种年龄相关的癌症发生率增加可能并不仅仅限于普伐他汀。
4.肝酶异常患者能否使用他汀
由于他汀对肝脏胆固醇和载脂蛋白合成的影响，加之NAFLD等慢性肝病患者肝脏细胞色素P450（CYP）3A4活性显著下降，长期他汀治疗在理论上有可能加剧肝损伤[1,3] 。为此，至今仍认为慢性活动性肝病和不明原因的血清转氨酶增高患者应慎用他汀。然而，不明原因的血清转氨酶增高在肥胖和高脂血症患者中非常常见（他汀一级预防的靶标），并且血清转氨酶异常为糖尿病和冠心病的独立预测因素。为此，合并高脂血症的不明原因的血清转氨酶增高患者心脑血管事件的防治不容忽视。
最近Chalasani等将高血脂血症患者分为3组：肝酶正常应用他汀组（1 437例）、肝酶升高应用他汀组（342例）、肝酶升高不用他汀组（2245例），试验用药主要为阿托伐他汀和辛伐他汀(两者占97％)，疗程6个月。结果发现，与肝酶正常应用他汀组相比，肝酶升高应用他汀组转氨酶轻至中度升高的发病率显著增加(1.7％ 对4.7％)，但转氨酶显著升高的发病率在两组间并无显著差异(0.2％ 对0.6％)。此外，肝酶升高应用他汀组并不比肝酶升高不用他汀组更易导致肝酶恶化。提示伴有肝酶异常的高脂血症患者应用他汀并不比肝酶正常者应用该药更易引起肝酶异常，随访中原有肝酶升高者不管是否应用他汀均有肝酶进一步增加的趋势。类似的应用第一代他汀（洛伐他汀）的临床试验同样发现，肝酶异常者应用他汀并不意味着肝功能恶化。在包括19592名研究对象的普伐他汀预防试验（PPP）中，入选时治疗组和安慰剂组分别有319例和262例肝酶轻度异常（ALT介于1-3 ULN之间），随访中两组ALT显著升高的检出率（5％对7.3％）并无显著差异。鉴于这些肝酶升高患者均无其他常见损肝因素，NAFLD最有可能是其肝酶异常的原因，即这些高脂血症患者合并NAFLD。
