在风湿性疾病的治疗中,激素、非类固醇类抗炎药、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂是重要的治疗手段,并且常为多种药物长期、联合应用。在治疗过程中,部分患者在治疗开始或治疗中对药物逐渐不敏感。除疾病本身特点、患者依从性等因素外,药物耐药是一个重要原因。

     药物耐药可分为原药耐药和多药耐药,原药耐药可是组织细胞固有的特性,即细胞在以前没有接触过某种药物的情况下就对这种药物耐药;而多药耐药是指对一种药物耐药的同时,对其他结构和机制不同的药物也产生耐药性,是治疗失败的主要原因之一。多药耐药现象可以原发性和继发性两种形式出现。原发性耐药是细胞固有的对药物不敏感,故首次使用药物就产生耐药;继发性耐药则是初始对药物敏感,但经过几个疗程后,对药物产生耐药性。

    多药耐药的发生机制

     多药耐药的发生机制很复杂,根据细胞内药物的作用靶点将多药耐药大体归纳为4类:(1) 经典的多药耐药,其耐药性由P-糖蛋白介导。(2) 非P-糖蛋白的多药耐药,耐药性由多药耐药性相关蛋白(MRP)介导。(3) 非典型的多药耐药,耐药性由拓扑异构酶Ⅱ的表达改变而引起。(4) 肺耐药蛋白的多药耐药,耐药性由肺耐药蛋白介导。另外,最近研究发现,大部分化疗药物杀伤肿瘤是通过诱导细胞凋亡,因此凋亡耐受是一种新型的耐药机制。

    多药耐药逆转剂

     在研究多药耐药机制的同时,如何克服多药耐药是目前国内外研究的重要课题。目前主要是应用多药耐药逆转剂。主要包括以下几类:(1) ATP结合膜糖蛋白为作用靶点的逆转剂;(2) 与谷胱甘肽代谢有关酶为作用靶点的逆转剂;(3) 以蛋白激酶C为作用靶点的逆转剂;(4) 以拓扑异构酶Ⅱ为作用靶点的逆转剂;(5) 其他逆转剂。据报道,非非类固醇类抗炎药吲哚美辛可与胎盘型谷胱甘肽转移酶(GST-π)结合,克服苯丁酸氮芥的耐药性问题,但其在体内的有效性尚未确认。柳氮磺胺吡啶是GST-π的非特异性抑制剂,可提高顺铂的细胞毒作用。

    风湿性疾病与多药耐药

     原发性或继发性耐药是炎性疾病和肿瘤治疗失败的重要原因,但在风湿性疾病治疗方面却较少有人注意到有关抗风湿药物耐药的问题。目前,耐药知识的扩展已显示出抗风湿药(糖皮质激素、慢作用药或免疫抑制剂),其分子机制上有相当程度的重叠。

     有研究者分析了健康对照者和类风湿关节炎患者P-糖蛋白的表达情况。发现对治疗不敏感者的类风湿关节炎患者P-糖蛋白阳性的外周血淋巴细胞百分比显著高于对治疗敏感者及健康对照者。

     荷兰学者将低浓度氯喹与人类免疫效应细胞上清液共培养,逐渐增加氯喹浓度6个月后,人类免疫效应细胞对氯喹的耐药性增加4~5倍,同时发现对地塞米松的交叉耐药,但对其他缓解病情风湿药(DMARD)仍敏感。氯喹的耐药性伴随MRP-1过度表达,应用MRP-1阻滞剂如丙磺舒和MK 571可逆转氯喹的耐药性。

     最近有研究显示,系统性红斑狼疮(SLE)患者P-糖蛋白表达与糖皮质激素耐药有关。对激素反应好的SLE患者淋巴细胞表面P-糖蛋白表达<1000分子/细胞;反之,对激素反应差的SLE患者中3组淋巴细胞亚群中有超过1组以上P-糖蛋白表达>1000分子/细胞。

     因此,从风湿病学发展的角度看,深入研究耐药与药物治疗及疾病之间的关系,对选择个体化的治疗方案、提高药物疗效具有重要意义。