认识他汀的肝脏安全性
5.肝病是否增加他汀相关横纹肌溶解的危险性
横纹肌溶解是他汀治疗最为严重的并发症，主要表现为肌痛和血清肌酸激酶大于10 ULN，严重病例死于肾功能衰竭。荟萃分析显示，每10万人年中横纹肌溶解的发生率为3.4 (95％可信区间为1.6—6.5)，其中10％的患者死亡。尽管两者间没有线性关系，但是总体印象是随着血清他汀浓度的增加横纹肌溶解的可能性增大。失代偿期肝硬化患者很可能有较高的血清他汀浓度，因为其肝脏参与他汀代谢的CYP 3A4及其他药酶活性下降，但是目前有关肝硬化患者他汀的药代动力学的资料有限。尽管有研究报道酒精性肝病和Child-Pugh A级和B级的肝硬化患者血浆瑞苏伐他汀浓度较肝功能正常的志愿者升高，然而至今尚无肝硬化患者应用他汀发生横纹肌溶解的病例报道，可能与这类病人不常使用他汀有关。为了安全起见，失代偿期肝硬化和急性肝功能衰竭患者仍应禁用他汀。两项开放性前瞻性队列研究中的12名原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）患者，服用辛伐他汀（5-40mg/d）1至2月。结果显示即使基线时转氨酶水平在4倍ULN以上的患者也未发现治疗过程中AST和ALT恶化现象，且无胆红素增高和其他不良反应。2008年欧洲肝病年会有学者报道辛伐他汀（20 mg/d）可显著降低肝硬化（丙型肝炎为主）门脉高压症患者肝静脉压力梯度，并且对体循环血液动力学无不良影响。此外，辛伐他汀还可改善肝脏淀青绿排泄能力，提示他汀可改善肝脏血液灌注。有一项开放性交叉试验和一项前瞻性研究涉及肝移植术后应用他汀的安全性问题。交叉试验包括肝移植术后2年病情稳定的16名患者，分为两组，连续6周分别服用西立伐他汀（0.1 mg/d）和普伐他汀（10 mg/d）。结果所有患者均顺利完成实验，治疗期间血清肌酸激酶或LFTs均无明显变化。前瞻性研究入选98名使用普伐他汀（20 mg/d）一年以上的患者，其中两例肌酸激酶轻度增高。随访中没有患者发生横纹肌溶解或肝脏毒性，提示肝移植患者似可安全使用他汀。
6.他汀能否使NAFLD患者获益
尽管有关NAFLD患者应用他汀安全性的文章很少，但是现有资料显示他汀似可安全用于NAFLD患者，因为已有的临床试验入选前并没有剔除肝酶正常的NAFLD患者，并且NAFLD和NASH患者应用他汀无需加强肝酶监测。
Rallidis等用普伐他汀（20 mg/d）治疗5例NASH患者，结果半年后原有的肝酶增高均降至正常范围，4例患者再次肝活检显示脂肪变和炎症亦有改善。Horlander等报道7例NASH服用阿托伐他汀长达21月，结果所有患者均无肝酶恶化且无其他不良事件发生，再次肝活检显示部分患者肝组织学显著改善。Ekstedt等为了评估他汀对NAFLD的长期疗效，将两次肝活检平均相隔14年的68例肝酶持续异常的NAFLD患者纳入研究，其中15例服用他汀，他汀组在用药6.5年左右再次肝活检。入选前他汀组与对照组年龄、血脂和肝功能生化指标以及初次肝活检纤维化程度均无显著差异，但是他汀组体重指数（BMI）和肝脂肪变程度相对较高。随访中两组肝功能生化指标均无显著变化，但他汀组BMI仍较高且糖化血红蛋白较对照组增高。再次肝活检显示，他汀组肝脂肪变程度显著减轻且没有1例患者出现慢性肝病的临床症象，而对照组非但肝脂肪变未见减轻而且肝纤维化程度加重。GomezDominguez等应用阿托伐他汀治疗25例NAFLD疗程半年至1年，结果所有患者在血脂下降的同时血清转氨酶亦有所下降，8例肝酶恢复正常。这些研究提示他汀治疗可能使NAFLD患者获益，然而至今尚乏他汀有效防治NAFLD/NASH的正规临床试验。
7.他汀治疗过程中有无必要监测转氨酶
目前国内外学者仍推荐在他汀治疗前和治疗中定期检查肝功能，旨在入选病例时剔除肝病患者以及监测他汀的肝毒性，事实上这种做法既无循证医学证据也无良好的费用效益比，反而有可能造成不适当的停药。主要原因为：
7.1
在治疗前测定血清转氨酶并不能有效检出潜在肝病患者。肝酶增加并非发现潜在肝脂肪变和慢性肝病的敏感指标，进展性肝纤维化和肝硬化患者肝酶大多正常。例如，在Dallas心脏研究中79％的脂肪肝成人肝酶正常，而在Mofrad等的研究中36％的肝酶正常的NAFLD患者有进展性肝纤维化或肝硬化。重要的是，没有合适的理由说明为什么慢性肝病患者不能使用他汀，假如需要治疗的话。
7.2
他汀治疗过程中出现无症状性孤立性肝酶异常并不提示肝脏损伤。事实上，人们必须每年监测10万病例的转氨酶才能发现110例ALT持续显著异常者，以便避免其中的0.1人可能并发肝衰竭。不幸的是，常规监测可导致临时或长期停药，这样就可能剥夺了许多能从他汀治疗中获益的权利。为此，在他汀治疗前以及治疗中定期监测肝功能可能并无临床意义[4,5] 。由于医学和法律问题，在他汀类药物产品说明书没有更变之前，暂不提倡他汀治疗过程中停止监测肝功能。
8 他汀肝脏安全性评估建议
最近，美国脂质协会他汀肝脏安全性评估小组、亚太地区NAFLD学组以及中华肝病学会脂肪肝和酒精性肝病学组均对他汀的肝脏安全性及其在NAFLD防治中的作用进行了客观评估并达成如下共识：
8.1
在考虑降血脂药物治疗前，建议常规检测血清转氨酶。若发现异常应进一步明确其可能原因，分析是否真性转氨酶增高、是否肝源性转氨酶异常、有无肝脏损伤的其他实验指标异常、有无肝功能不全症象。
8.2 在国家药品监督管理机构批准他汀处方信息有所变动之前，仍需在治疗前、治疗开始和增加剂量后12周、以及随后治疗过程中定期检测血清转氨酶。
8.3
临床医生需警惕他汀治疗中病人的主诉和体征（纳差、乏力、嗜唾、黄疸、肝肿大），对转氨酶增高者需检查总胆红素和凝血酶原时间以判断有无显著肝损伤和肝功能不全的表现。在没有胆道梗阻的情况下，血清总胆红素及其分类较孤立性转氨酶增高更能准确反映肝损伤程度。
8.4 他汀治疗中一旦出现显著肝损伤和肝功能衰竭的客观证据，不管转氨酶高低以及何种原因所致均应立即停用他汀，并请消化或肝病专家协助诊治。
8.5 他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶轻度增高（1～3 ULN之内）者无需中断他汀用药，可酌情考虑加用多烯磷脂酰胆碱、水飞蓟素、甘草酸二胺等保肝药物。
8.6 他汀治疗中出现无症状性孤立性转氨酶明显增高（大于3 ULN），半月内复查仍明显增高者，如无其他原因可供解释则需减量或停用他汀。如果存在其他损肝因素（特别是NAFLD）且无肝功能不全症象者则可继续使用他汀，但需加用保肝药物和加强代谢紊乱的控制。
8.7
慢性肝炎但无肝功能不全症象、NAFLD/NASH、体质性黄疸（例如Gilbert综合征）以及代偿期肝硬化患者可以安全使用他汀，通常无需减少剂量和加强肝酶监测。
9 .结语
现有资料表明从肝脏角度应用他汀相当安全，临床医生无需过分关注他汀的肝毒性。现存问题并不是太多的患者使用他汀有不良反应，而是太多的人可能对他汀不良反应无谓的恐惧而拒绝使用他汀或不适当的停药。当前虽然缺乏肝病患者他汀安全性的足够数据，但不明原因性血清转氨酶持续增高者以及NAFLD和NASH患者可安全使用他汀，他汀对NAFLD本身可能还有治疗作用。丙型肝炎、PBC、肝移植患者使用他汀类药物同样也是安全的，通常并不伴有肝功能恶化。他汀甚至还可延长不能手术或选择其他治疗的HCC患者的生存期。从预防心血管死亡的获益来看，长期使用他汀获益更多，临床上需充分使用他汀。当然，一味强调他汀降脂效果而忽略用药安全性也是非常危险的，他汀降低血液LDL-C亦非越低越好。
