非甾体抗炎药（NSAIDs）的再认识
从第一个非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）阿司匹林问世，非甾体抗炎药（NSAIDs）已有百余年历史。现已广泛应用于治疗各种风湿性疾病、心脑血管疾病。与非甾体抗炎药（NSAIDs）相关的重要历史事件包括：20世纪70年代John Vane发现非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）发挥抗炎镇痛作用，并获得1982年诺贝尔生理学和医学奖；20世纪90年代环氧化酶同工酶的发现和COX-2选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）问世；进入21世纪，COX-2选择性非甾体抗炎药（NSAIDs）心血管不良事件的发现，NASAIDs胃肠道不良反应的重新认识等。
一、对COX同工酶的再认识
20世纪90年代，因为IL-1能诱导细胞合成COX蛋白，而这种诱导作用可被糖皮质激素所抑制，从而发现COX存在异构体COX-1和COX-2。当时认为COX-1是维持人体生理需要的要素酶，该酶促进生理需要的前列腺素（PGs）合成，具有调节外周血管阻力，维持肾血流量，保护胃黏膜及调节血小板聚集等功能。COX-2为诱导酶，单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管平滑肌或内皮细胞等在致炎因子或细胞因子诱导下可产生大量的COX-2，进而促进组织大量合成致炎性PGs，引起组织的炎症反应。多数学者认为非甾体抗炎药（NSAIDs）药理作用和不良反应取决于其分别对COX-1和COX-2抑制程度：对COX-1的抑制作用越强，导致消化道、肾等不良反应就越大；而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显着。昔布类非甾体抗炎药（NSAIDs）（选择性COX-2抑制剂）即在此理论背景下应运而生，代表药物为罗非昔布和塞来昔布，其主要优势为胃肠道不良反应少。但其后的研究发现COX-2也参与了许多生理功能，包括肾脏发育、神经系统功能、血流调节、骨代谢、组织修复和生殖功能等。随着使用时间的延长，更多不良反应也得到进一步认识，其中选择性COX-2抑制剂对血小板上COX-1及血栓素A2（TXA2）无抑制作用导致的心血管不良事件尤为突出。
二、非甾体抗炎药（NSAIDs）胃肠道不良反应再认识
非甾体抗炎药（NSAIDs）的上消化道不良反应一直是人们关注的问题。非甾体抗炎药（NSAIDs）可引起上消化道炎症、糜烂、溃疡、出血，其机制被认为是PGs减少、白三烯增加、胃蠕动增强、黏膜血供减少及中性粒细胞和内皮细胞反应，从而导致氧自由基产生、脂质过氧化、血管渗透性增加，出现胃黏膜损伤。为降低非甾体抗炎药（NSAIDs）的上消化道不良反应，已研制出多种剂型如栓剂、肠溶片等，但该类剂型仅能减少药物对上消化道的局部刺激，在降低胃肠道出血、穿孔等严重不良反应方面并无优势。多数临床研究证明质子泵抑制剂（PPI）、米索前列醇能防治上消化道不良反应。PPI具有高效抑制胃酸分泌、改善胃黏膜血流、增加内源性PGs合成等作用，是防治非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性胃病的首选药物。而H2受体阻滞剂（H2RA）和胃黏膜保护药作用稍差，双倍剂量的H2RA才可能具有防治上消化道不良反应的作用。使用选择性COX-2抑制剂可显着降低上消化道不良反应，能防治溃疡、出血及其复发。非甾体抗炎药（NSAIDs）引起上消化道不良反应的高危因素包括：高龄、既往溃疡史、同时使用皮质类固醇、高剂量非甾体抗炎药（NSAIDs）（包括同时服用两种及以上非甾体抗炎药（NSAIDs））、同时服用抗凝制剂、严重的系统性疾病等。对有上消化道溃疡、出血高危因素的个体应使用选择性COX-2抑制剂，必要时加用PPI。但对照研究显示选择性COX-2抑制剂并非胃黏膜保护剂，上消化道不良反应仍然存在并多于空白对照。
非甾体抗炎药（NSAIDs）引起的下消化道不良反应日益受到重视，目前认为非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病发生率甚至超过胃黏膜损伤。Graham等[2]对慢性非甾体抗炎药（NSAIDs）服用者行胶囊内镜检查发现有71%的患者发生了小肠损伤，包括下消化道炎症、糜烂、溃疡、出血、蛋白丢失性肠病，甚至出现透明膈和肠梗阻。但肠道检查手段有限、费用昂贵，所以非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病漏诊率很高。由于胃黏膜、胃液与肠黏膜、肠液的组成成分和防御机制有很大差异，人们对非甾体抗炎药（NSAIDs）下消化道不良反应的机制了解甚少。COX依赖性机制可能也在非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病的发生中起了一定的作用，COX在肠黏膜屏障功能、修复机制及调节肠绒毛血流中均具有重要作用。此外，非甾体抗炎药（NSAIDs）的肠肝循环机制也扮演了重要角色，阿司匹林因不能经胆汁分泌，故其肠道损伤较小。目前尚缺乏非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病有效的药物治疗证据，已知PPI对非甾体抗炎药（NSAIDs）下消化道不良反应无益，而胃黏膜保护剂和米索前列醇的作用也需要更多的研究。有实验数据表明，甲硝唑对非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病具有一定的作用[4]；柳氮磺胺吡啶能降低非甾体抗炎药（NSAIDs）服用者的肠通透性，可能对非甾体抗炎药（NSAIDs）相关性肠病也具有一定的治疗作用。
