编者按 随着免疫缺陷患者的增多及新的治疗技术的开展,深部真菌感染的发病率逐年上升。为了促进侵袭性真菌感染诊疗领域新进展的交流,2007年10月21日,默沙东公司在北京亚洲大酒店举办“深部真菌感染诊断和治疗”研讨会。会议由北京协和医院感染内科王爱霞教授和北京301医院血液科于力教授任主席,来自奥地利因斯布鲁克医学微生物学与卫生学部的助理教授Cornelia Lass-Fl?觟rl和哈尔滨血液病研究所的马军教授分别就侵袭性真菌感染(IFI)的诊治发表精彩演讲,北京人民医院血液科刘代红教授现场翻译。现摘取报告的部分内容报道如下,供读者参考。
深部真菌感染和IFI
深部真菌感染是指除表皮、毛发、甲床以外,真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感染。近年来深部真菌感染呈持续增多趋势,这与人类平均寿命延长,肿瘤化疗、器官移植等免疫缺陷患者增多,以及广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂等药物的广泛应用有关。IFI是深部真菌感染中危害最大的一类,也是院内感染常见的类型之一,其临床症状体征无特异性,缺乏有效诊断工具,病程进展快,预后差,预防性治疗和经验性治疗的应用越来越普遍。
目前已知引起IFI最常见的致病真菌包括曲霉菌属和白色念珠菌,然而非白色念珠菌和其他微生物亦呈逐渐增多的趋势。据统计,在美国,白色念珠菌感染占院内感染的第四位。有研究提示,非白色念珠菌感染的比例从1993年起逐年上升,这似乎与氟康唑的应用相关,在停用氟康唑的2003年,非白色念珠菌感染的比例又有所下降。
IFI的诊断目前是一个很大的难题,临床表现、显微镜检查、血清学检查、CT检查、真菌培养等这些手段都不能够单独诊断IFI,需要综合考虑。胸部高清晰CT(HR-CR)检查较胸部X光检查能更早诊断肺部的IFI,在高危患者,HR-CT的阴性预测价值达100%。为了更早诊断出肺部IFI,应该在疾病早期进行胸部CT检查,因为肺部IFI的CT特征表现随时间而快速变化.
抗真菌药物
目前仅有3类药物可用于系统性真菌感染的治疗,包括多烯类[传统两性霉素B(C-AmB),脂质体两性霉素B(L-AmB)等),唑类(伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、氟康唑等),以及棘球白素[卡泊芬净(商品名科赛斯)、阿尼芬净、米卡芬净等]。
两性霉素B通过与真菌细胞膜的甾醇结合,增加细胞膜通透性,导致真菌死亡。唑类抗真菌药物是通过抑制细胞色素P-450阻止麦角固醇合成而抑制真菌生长繁殖。两者均是通过靶向真菌细胞膜而发生作用。
卡泊芬净是全球第一个上市的棘球白素,其作用机制独特,以真菌细胞壁为靶位,特异性抑制细胞壁β(1,3)-D-葡聚糖的合成,破坏真菌细胞壁的完整性,使真菌细胞内渗透压不稳定,最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在β(1,3)-D-葡聚糖,故卡泊芬净对机体的影响小,因此,患者对卡泊芬净的耐受性较好。另外,真菌对卡泊芬净产生耐药的趋势也比较小。
卡泊芬净为杀菌剂,在体外具有广谱抗真菌活性,对白色念珠菌和非白色念珠菌、曲霉菌属均存在显著活性。在体外实验中,已对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶产生耐药的念珠菌对卡泊芬净无交叉耐药性。卡泊芬净对隐球菌无活性,对其他真菌的活性尚未得到良好论证。目前卡泊芬净在欧洲被批准应用于:侵袭性曲霉菌病,不能耐受标准抗真菌治疗或治疗后复发的患者;侵袭性念珠菌病; 发热、中性粒细胞减少而怀疑真菌感染患者的经验性治疗; 口咽、食管的念珠菌病。临床实践证实,卡泊芬净的安全性良好,与其他药物之间的相互作用少。
经验性抗真菌治疗
目前对IFI的治疗可分为以下几种:确诊治疗(确诊IFI患者的治疗),抢先治疗(放射学或实验室检查高度怀疑为IFI患者的早期治疗),经验性治疗(中性粒细胞减少症患者持续发热达4~7天,原因不明而且对抗生素治疗无反应),预防治疗(在真菌感染高危期间给予)。
由于粒缺患者中IFI的发生率和致死率高,诊断方法不足[真菌培养方法仅适于念珠菌,但也有10%的假阴性,而且几乎没能诊断过侵袭性曲霉菌感染,非培养的诊断方式包括半乳糖甘露聚糖检测(GM),多聚酶链式反应(PCR),但假阴性率高],大量的IFI感染诊断过迟或仅仅在尸检时才发现,治疗延误又极大降低了治疗成功率,因此对IFI需要强调经验性治疗。
在IFI经验性治疗中,最常使用的药物是两性霉素B,多项临床研究比较了L-AmB、唑类、卡泊芬净与C-AmB相比治疗IFI的疗效,结果显示,这些药物疗效至少与C-AmB相当,但毒性较小。在这些研究中,由Walsh等进行的3项研究最引入注目,包括L-AmB与C-AmB比较(1999年),L-AmB与伏立康唑(VCZ)比较(2002年),L-AmB与卡泊芬净(CAS)比较(2004年)。这3项研究结果均发表于N Eng J Med上,对真菌药物治疗的选择产生了广泛和深远的影响。其中发表于2002年的一项比较VCZ和L-AmB用于经验性治疗的研究结果显示,伏立康唑在治疗成功率上低于两性霉素B,因此FDA未批准伏立康唑用于经验性治疗。
Walsh等在这3项研究中设立了5个基本的终点目标,包括对基础IFI的成功治疗;对治疗后7天突破性IFI感染的预防;因缺乏疗效或者药物不良反应而停药;中性粒细胞减少患者48小时内退热;治疗后7天生存率;5项终点目标综合起来计算得总成功率。
结果显示,L-AmB与C-AmB、CAS与L-AmB相比,总成功率无明显差异,而VCZ总成功率显著低于L-AmB(图1)。对基础IFI的成功治疗方面,CAS优于L-AmB(图2);对于预防突破性IFI感染和治疗7天的生存率结果,3项研究均为未显示出明显差异;在退热方面,VCZ疗效较L-AmB为差,而L-AmB与C-AmB相比,CAS与L-AmB相比均无显著差异;在因不良反应而停药方面,CAS优于L-AmB(图3)。图4显示CAS与L-AmB治疗组的总生存曲线,结果CAS组优于L-AmB组。
从以上的研究结果可以看出,卡泊芬净在IFI经验性治疗方面存在显著的优势,其治疗成功率高,不良反应小,因此,在多个国家、地区的治疗指南中被推荐为IFI经验性治疗的一线药物。
IFI的药物联合治疗
IFI是否采用药物联合治疗方面至今未有明确的结论,学界一直存在争议。理论上,由于卡泊芬净可使细胞壁通透性增加,有利于两性霉素B和唑类穿过细胞壁而作用于细胞膜,因而可能与其他类抗真菌药物合用而起到协同作用。但至今为止还没有明确的循证医学证据提示联合用药可提高IFI治愈率和患者的总生存。
Cornelia Lass-Fl?觟rl指出,在她所在的医院,由于联合用药通常用于危重症患者和难治患者,而这些患者的预后极差,所以统计数据显示联合用药者的总生存率较单药治疗者差。但这仅能说明危重IFI患者的治疗极为棘手,而联合用药是否存在优势还需要进一步研究。王爱霞教授和马军教授均指出,由于中国的环境污染和抗生素滥用等问题,中国患者多重感染的几率较高,在临床实践中,也有采用联合治疗挽救了部分危重症患者的经验。所以在临床实践中,应该根据患者的临床表现灵活运用抗真菌药物,必要时可以联合用药。
