2008年3月31日美国芝加哥时间早上10:15,美国心脏病学会(ACC)第57届年会上,备受瞩目的以血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)贝那普利为核心的高血压联合治疗研究——ACCOMPLISH(对收缩期高血压患者行联合治疗以减少心血管事件)研究结果终于浮出水面。该研究是迄今为止规模最大、以ACEI贝那普利为基础的联合治疗作为起始治疗、以心血管发病率和病死率为终点的研究。30个月的随访结果显示,ACEI贝那普利与钙离子拮抗剂(CCB)氨氯地平或氢氯噻嗪联合治疗,血压控制率高达80%,是目前为止所有多中心临床试验中血压控制率最高者。这项具有里程碑意义的研究进一步夯实了以ACEI为基础的高血压联合治疗策略,为提高血压达标率提供了更优化的治疗策略。  

    研究设计

     ACCOMPLISH研究是一项前瞻性、多中心、随机、双盲、对照研究,共纳入美国和欧洲约550个中心11462例患者,入选标准为年龄≥60岁、收缩期高血压(SBP≥160 mmHg)患者并伴有心血管或肾脏疾病或靶器官损害证据,或年龄≥55岁但有两种或更多心血管疾病或靶器官损害证据者。

     基线时78%的受试者使用血管紧张素受体拮抗剂(ARB)或ACEI,67%使用他汀,63%使用抗血小板药物。50%受试者肥胖(平均BMI=31 kg/m2),60%合并糖尿病。几乎所有受试者(97%)均接受降压治疗,其中74%曾使用2种及以上降压药,92%降压治疗1年以上,63%治疗5年以上,但基线时血压达标者(<140/90 mmHg)仅占37%。这些基线特征提示临床医师应对这些高危或极高危高血压患者采取更积极、更有效的治疗措施。

     依据研究方案,所有受试者经过2周初筛期后,符合入选标准的患者被随机分入两个联合治疗组,接受ACEI贝那普利20 mg +氨氯地平5 mg 或贝那普利20 mg+氢氯噻嗪(HTCZ) 12.5 mg治疗,逐步上调至40 mg+10 mg和40 mg+25 mg。

     研究主要终点为发生第一个心血管事件(非致死性、有临床证据的急性心梗,非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、心脏复苏、冠脉血管成形术)或死亡的时间。计划随访5年。

    研究结果

     1. ACEI贝那普利为基础的联合治疗显著提高血压控制率

     在入组前,大部分患者的血压未得到控制(基线达标率仅37.5%)。平均随访30个月后,患者总体血压控制率增至80%(图1),血压得到控制的患者增加了1倍以上。平均收缩压从145 mmHg降至130 mmHg以下,50%的患者无需再加用其他降压药物。

     ●意想不到的血压控制率——

     该研究采用了以ACEI贝那普利为基础的联合治疗,血压控制率是目前为止所有多中心临床试验中最高的(图2),且6个月时低血压发生率仅为1.8%。这主要得益于初始即应用了两种药物联合治疗,即ACEI贝那普利/CCB氨氯地平和ACEI贝那普利/HTCZ,表明联合治疗作为高血压起始治疗相对于单一药物而言是安全有效的,是更积极的血压治疗策略。老年收缩期高血压患者由于血管僵硬度明显增加,血压达标率很低,要使这些高危或极高危患者血压达标较难,而该研究如此高的血压控制率还得益于在短时间内药物加至最大剂量——1个月内将贝那普利剂量增至40 mg。治疗6个月后,两组血压控制率就达到73%,30个月时高达80%,收缩压则降至130 mmHg以下,也是既往试验所不能及的,这为高危患者血压达标提供了一种有效方法。并且,使用靶剂量贝那普利不仅能迅速有效降压,还可带来降压外心脑肾保护作用。 

     2. ACEI贝那普利联合CCB显著降低心血管事件发生率

     平均随访39个月,与贝那普利/HCTZ治疗者相比,贝那普利/氨氯地平联合治疗者获得了更好的心血管保护——心血管事件发病率和死亡率降低20%(P=0.0002)(图3),心血管硬终点(心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心梗)危险降低20%(P=0.007),而且患者因不稳定心绞痛住院和行冠脉血管成形术等情况减少,从而提高了患者生活质量,改善了预后。

     两组收缩压仅相差0.7 mmHg能否解释20%的心血管事件发病率和死亡率降低?众所周知,对于高危高血压患者,血压是心血管事件的强独立危险因素,微小血压下降即可转化为临床益处。Levington研究(Lancet 2002,360∶1903)证实:收缩压下降2 mmHg,卒中死亡危险降低10%,缺血性心脏病死亡危险降低7%。但从ACCOMPLISH中期结果看,两组血压差异仅0.7 mmHg, 并不能全部解释主要终点20%的下降,因此,还要考虑药物本身对血管和代谢的影响。 多项研究表明,ACEI贝那普利具有显著的降压和降压外心脑肾保护作用。贝那普利与氨氯地平对血管保护具有协同作用如增加内皮细胞NO生成,改善内皮功能,贝那普利可以改善胰岛素抵抗,氨氯地平对糖代谢的影响是中性的。但利尿剂对血管无保护作用,而且对糖代谢有不利影响,部分抵消了贝那普利的有益作用。因此,该研究中贝那普利/氨氯地平使血管事件发病率和死亡率降低20%主要是建立在ACEI贝那普利良好的血管保护基础上,同时贝那普利与氨氯地平对代谢和血管保护的协同作用进一步加强了两药联合治疗时的心血管益处。

     ●ACEI贝那普利在联合治疗中核心地位得到巩固——

     ACEI对高危高血压患者的益处已被广泛证实,因此ACCOMPLISH研究中两组都使用ACEI贝那普利。ACEI作为降压药已应用20余年,并被证实对老年、心衰、心梗、糖尿病、慢性肾病及动脉粥样硬化患者均有益。AASK、HOPE 研究证实,ACEI能减少心脏死亡、非致死性心梗、卒中、终末期肾病及心衰并发症,改善胰岛素抵抗,减少新发糖尿病,亦降低糖尿病患者心血管疾病发病率。

     除降压之外,ACEI的益处主要与其作用机制有关,基础及临床证据证实,ACEI抑制血管收缩,改善内皮功能,强化抑制粥样硬化进展及血栓形成,进一步发挥靶器官保护作用。

     2001年发表的关于ACEI的欧美专家共识中对目前常用ACEI亲和力排序的结果显示,贝那普利与喹那普利与血浆或组织ACE亲和力都最高。越来越多的证据(如BAFF、AIPRI、ESBARI、ROAD、HOPE等)证实,高组织亲和力ACEI 能更好地改善内皮功能,保护靶器官,从而改善患者预后。ACCOMPLISH研究进一步加强了ACEI贝那普利在联合治疗中的核心地位。

    研究临床意义

     ●ACCOMPLISH研究为降低高血压高危患者的心血管危险提供了一种更优化的治疗策略,为起始联合治疗提供了强有力的证据。

     ACCOMPLISH研究是高血压试验设计的一次革新——起始即联合治疗。该研究采用ACEI贝那普利和CCB氨氯地平联合治疗达到了极高的血压控制率,并较ACEI/利尿剂组心血管事件发病率和死亡率降低20%。

     该研究结果对目前的治疗指南提出了挑战,当前指南多推荐高血压起始采用单药治疗,且推荐使用利尿剂作为初始治疗药物之一,在联合治疗方案中,利尿剂也被推荐为重要的组成成分。正如ACCOMPLISH研究主要研究者美国密歇根大学Kenneth Jamerson教授在ACC年会上公布研究结果时所言:“ACCOMPLISH研究显示ACEI/CCB联合治疗可降低高危高血压患者心血管事件发生率和死亡率,并且为将来高血压治疗指南的修改提供了证据。”

     总之,越来越多的证据显示,多数高血压尤其是高危或极高危患者需要联合治疗才能达标,特定药物联合如ACEI贝那普利/CCB可更有效改善患者预后。ACCOMPLISH研究为高血压患者起始即采用以ACEI贝那普利为基础的联合治疗提供了证据,再次巩固了ACEI在高血压联合治疗中的重要地位,为临床医生选择优化的联合降压方案提供了强有力的循证证据。